Umwelt-online 12 1,4-дигідроксибензол (гідрохінон) - (CAS-номер 123-31-9) (1)
12. 1,4-дигідроксибензол (гідрохінон)
(CAS-номер: 123-31-9)
(BArbBl. 3/97 с. 68)
Гідрохінон (HQ) добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту; всмоктування через шкіру було продемонстровано у різних видів і становить 1,6-2,5% дози на годину часу впливу для людей [Bucks et al. 1988]; У дослідженні in vitro на роговому шарі людини вимірювали швидкість поглинання 0,52 0,13 г/см 2/год [Barber et al. 1995]. Близько 90% виведення швидко відбувається із сечею; лише близько 3% дози виводиться з калом. На додаток до невеликої кількості незміненого штабу, в сечі виявляли переважно глюкуроніди та сульфати.
Припускається, що механізмом генотоксичного ефекту HQ є окислення HQ до p-бензохінону шляхом проміжного утворення напівхінонового радикала та ферментативне відновлення p-бензохінону до напівхінонового радикала [Greim 1994].
У більш пізньому дослідженні швидкість утворення гідрохінон-глюкуроніду in vitro визначали шляхом порівняння фракцій мікросом з печінки щурів, мишей та людини. Швидкість утворення була приблизно порівнянна у людей (0,191 (0,010-0,281) нмоль/мг білка/хв) і у мишей (0,218 нмоль/мг білка/хв), але значно нижча у щурів (0,077 нмоль/мг білка/хв) ). Для безперервного впливу бензолу до 1 ppm (що відповідає вмісту бензолу в крові 0,01 мкМ) розраховували такі рівні гідрохінону в стаціонарному стані: люди 6,66-31,44 нМ; Миша: 42,44 нм; Щур: 17,99 нМ [Seaton et al. 1995].
Існує безліч даних щодо питання генотоксичних ефектів штабу (табл. 1). У тесті Еймса HQ є негативним як із сумішшю S9, так і без неї, лише за деякими винятками. Позитивний результат був отриманий із штамом TA 1535 без суміші S9 Позитивні результати отримані у всіх тестах на клітинах ссавців in vitro (мутації генів, аберації хромосом, пошкодження ДНК).
У більш недавньому дослідженні in vitro [Dobo & Eastmond 1994] підтверджено, що HQ призводить до розривів хромосом, а також втрат хромосом у клітинах V 79. Всі раніше проведені in vivo тести на точкову мутагенність були негативними (тест на хутряні плями, рецесивний летальний тест на дрозофілу). У деяких тестових системах на пошкодження хромосом або ДНК або порушення клітинного циклу як після внутрішньовенного введення (аберації хромосом/статеві клітини, тест мікроядер/кістковий мозок, пригнічення клітинного циклу/статеві клітини, гіперплоїдія/статеві клітини), так і після перорального введення (тест мікроядра/кістковий мозок, ДНК -Одинокі розриви ниток
Аддукти ДНК були in vitro з ізольованими клітинними системами з тканин різних видів з пероксидазною активністю, таких як Zymbal gland [Reddy et al. 1989] та кісткового мозку [Greim 1994; Патак та ін. 1995] виявлено. В експерименті in vivo на самках щурів після 10 тижнів перорального HQ введення 500 мг/кг маси тіла/добу (через 5 днів на тиждень; на 4-му тижні через сильну токсичність воно було зменшено до 200 мг/кг маси тіла/добу) слабке утворення аддукту ДНК показано в залозі Zymbal, але не в інших органах, таких як нирки, печінка, кістковий мозок або молочна залоза; однак аддукти не були ідентичними тим, які отримували в умовах in vitro [Reddy et al. 1989]. Навпаки, внутрішньовенне введення бензолу мишам (2 х 440 мг/кг маси тіла/добу, 1-7 днів) призвело до тих самих 3 аддуктів ДНК у кістковому мозку, як і лікування мишачого кісткового мозку in vitro за допомогою HQ (250 мкМ; 24 години) [Pathak et al. 1995].
Менша чутливість кісткового мозку щурів до гідрохінону, ймовірно, також обумовлена вмістом глутатіону, який вдвічі перевищує вміст миші, та 28-кратним збільшенням активності хінонредуктази в стромальних клітинах щурів [Zhu et al. 1995].
Загалом, наявні дослідження показують, що кластогенний ефект штабу особливо важливий in vivo. Імовірно, пошкодження хромосом обумовлено утворенням активних радикалів кисню; втрати хромосом, очевидно, спричинені іншими механізмами, наприклад, порушенням функції веретенового апарату (зв'язування з хромосомними білками, такими як тубулін).
Доступні як короткострокові, так і довгострокові дослідження з питання канцерогенних ефектів штабу.
У початкових докторських дослідженнях HQ не виявляє або має лише дуже слабкий потенціал, що сприяє розвитку пухлини: у деяких випадках HQ також пригнічує розвиток пухлини, спричинений ініціатором. У тесті на вогнища печінки після ініціювання DEN HQ все частіше призводить до GGT-позитивних вогнищ [Greim 1994].
Ще два нещодавні дослідження на щурах та мишах, яким проводили зондування або введення в корм, доступні для довгострокових досліджень.
Є ще деякі старі, в основному недостатньо документовані дослідження, які не відповідають сучасним вимогам:
У дослідженні годівлі 1953 року на 10 молодих щурах Sprague Dawley/стать і доза (дозування: 0; 0,1; 0,5 або 1,0% HQ у кормі протягом 103 тижнів (що відповідає приблизно 66-660 мг/кг маси тіла/добу) лише протягом першого місяця експерименту з 0,5% HQ у кормі до тимчасового зниження маси тіла.Гематологічні та гістопатологічні дослідження в кінці експерименту не мали результатів [Greim 1994].
В іншому дослідженні годівлі [Lehman et al. 1951] кожна група 12-18 щурів/доза отримувала їжу із вмістом HQ 0 або 0,125-2,0% (приблизно 80-1330 мг/кг маси тіла/добу) протягом 2 років. Приріст маси тіла протягом перших 6 місяців та рівень виживання через 2 роки були порівнянні з контролем у всіх групах. Лише у тварин із групи 2% спостерігались ознаки підвищеної частоти виразок шлунково-кишкового тракту та пухлин нирок (деталей немає).
Лікування 6 самців щурів Sprague-Dawley з 0,029% HQ у раціоні (приблизно 20 мг/кг маси тіла/добу) протягом 9 місяців з подальшим двомісячним періодом спостереження без дієти HQ не призвело до цирозу печінки або пухлин печінки [ Міллер і Міллер 1948].
Лікування 14 дорослих щурів з 5% HQ у раціоні протягом 9 тижнів (приблизно 3300 мг/кг маси тіла/добу) призвело до сильної втрати ваги (46%) та апластичної анемії у поєднанні з атрофією кровотворних органів. Також були виявлені атрофія печінки, селезінки, жирової тканини та м’язів, а також поверхневі виразки та кровотеча слизової шлунка; Пухлин не відбулося (Greim 1994). Імплантація 10 мг холестеринової гранули із вмістом HQ 20% у сечовий міхур миші (2 мг HQ/тварина; приблизно 100 мг/кг маси тіла), виконана через 25 тижнів до частоти раку сечового міхура 6/19 (32%); у контрольних тварин (застосування холестеринової гранули без HQ) частота раку сечового міхура становила 5/77 (6,5%), а сукупна частота раку сечового міхура та Папіломи 9/77 (12%) [Greim 1994].
80-тижневе пероральне лікування молодих собак з HQ (16 мг/кг маси тіла/день, 80 тижнів; 1,6 мг/кг маси тіла/день, 31 тиждень з подальшим 40 мг/кг маси тіла/день протягом наступних 49 тижнів) та Лікування дорослих собак HQ (100 мг/кг маси тіла/добу перорально) протягом 26 тижнів не мало ефекту [Carlson & Brewer 1953].
Існує 3 когортних дослідження щодо осіб, які професійно зазнали впливу штабу. У всіх 3 дослідженнях не було доказів канцерогенного ефекту штабу. Однак інформативна цінність досліджень дуже обмежена через недостатній період спостереження (10 або 15 років) та недостатню кількість когорт [Greim 1994].
Також були виявлені відсутні або зрощені пальці на задніх кінцівках та відсутні нирки з низьким рівнем захворюваності 667 мг/кг і вище (деталей немає). Таким чином, це дослідження дає вказівки на ембріотоксичний ефект HQ у ще не токсичному для матері діапазоні [Kavlock 1990]. Однак, оскільки інші репродуктивні токсикологічні дослідження не давали жодних ознак таких вад розвитку, ці висновки не розглядаються як такі, що мають відношення до оцінки.
Введення 300 мг HQ/кг маси тіла/добу на 6-15-й день гестації призвело до незначних ознак материнської токсичності у щурів CD (збільшення маси тіла та споживання їжі зменшилось), а також дещо знизилася середня вага плода. З досліджених репродуктивних токсикологічних параметрів суттєво збільшилась лише кількість варіацій хребетного стовпа плода. Інші перевірені дози (30 або 100 мг/кг маси тіла/добу) не мали ефекту [Greim 1994].
У дослідженні 2-го покоління 30 щурів Спрег-Доулі/стать, доза та покоління отримували 0 щодня; 15; 50 або 150 мг HQ/кг маси тіла із шлунковою трубкою принаймні 10 тижнів. У кількох батьків F0 та F1 з групи 150 мг/кг та одного з батьків F0 з групи 50 мг/кг після дозування виникло тремтіння. Обробка HQ не впливала на репродуктивні токсичні показники [Greim 1994].
Введення штабу шляхом 6-го до 18-го дня гестації (вбивство на 30-й день гестації) призвело до токсичності для матері у кроликів із 75 мг/кг (зменшення споживання їжі та втрати маси тіла; значне лише при 150 мг/кг KGW). Частота зовнішніх вад розвитку та скелетних та вісцеральних вад розвитку та варіацій у потомства не суттєво відрізнялася від контрольних значень. Лише в групі 150 мг/кг 3/125 обстежених плодів з 2/15 послідів мікрофтальмія і частота дефектів хребта та ребер, а також зміни під'язикової кістки незначно, але не суттєво зросла. Найнижча доза 25 мг/кг маси тіла/добу не впливала на матерів та нащадків.
У цьому дослідженні слабкі ембріотоксичні ефекти спостерігаються лише в діапазоні токсичності для матері. У попередньому експерименті для визначення дози смерть настала від дози 300 мг/кг маси тіла/добу [Murphy et al. 1992].
У домінуючому летальному тесті на самцях CD щурів введення 30-300 мг HQ/кг маси тіла/день (5 днів/тиждень, 10 тижнів) шлунковою зондом не призвело до будь-яких змін параметрів, токсичних для повторення [Greim 1994].
Введення 0,003 або 0,3% HQ у корм (приблизно 2 або 200 мг/кг маси тіла/добу) протягом 10 днів до запліднення не впливало на репродуктивні токсичні показники щурів [Ames et al. 1965].
Зовнішніх токсичних симптомів не спостерігалося у 10 запліднених щурів, яким під час вагітності вводили 500 мг штабу разом з їжею (загинули через 22 дні після запліднення). При дослідженні маток було виявлено щонайменше 1 резорбцію у всіх тварин, і 26,8% усіх імплантацій закінчилося резорбцією. Із 126 контрольних тварин лише 40,8% продемонстрували принаймні 1 резорбцію і в цілому 10,6% усіх імплантацій були розсмоктані [Telford et al. 1962].
Шкірне введення 54; 210 або 810 мг HQ/кг маси тіла/день з 6-го по 19-й день гестації на 20 щурах/доза не призвели до позитивних результатів при розтині [CTFA 1980].