Університет цистинозу та рідкісних хвороб
Міхай Гафенку
Клінічне визначення
Цистиноз - це метаболічне захворювання, яке визначається накопиченням цистину в різних органах і тканинах, що призведе до важкої органічної дисфункції.
Цистиноз був описаний у трьох формах: інфантильна форма (нефропатична), проміжна форма, що виявляється у підлітковому та дорослому віці, доброякісна.
Частота захворювання
Найбільш поширеною є інфантильна форма, в якій страждає від 100 000 до 200 000 дітей, причому максимальна частота захворюваності - до 6 випадків на 100 000 дітей у Ньюфаундленді, Канада.
Генетичні аспекти
Цистин є продуктом деградації білка на лізосомному рівні, звідки він, як правило, транспортується до цитозолю, де повторно використовується після першого перетворення в цистеїн. При цистинозі цистин накопичується в лізосомах через дефект транспортної системи (точніше нестачу цистинозину, ферменту, що забезпечує цей транспорт), а оскільки він дуже нерозчинний, він у міру збільшення його концентрації утворює кристали. Однак не було точно встановлено, як накопичення цистину призводять до порушення функції нирок.
Генетично цистиноз є аутосомно-рецесивним захворюванням, і численні дослідження показали, що один і той же ген бере участь у всіх трьох формах захворювання. Як інфантильна, так і підліткова форми можуть мати сімейні пошкодження, а ген CTNS, відповідальний за нефропатичну форму, знаходиться в хромосомі 17p13.
Клінічні ознаки
Цистиноз поділяється на два фенотипи: нефропатичний та нефропатичний цистиноз, доброякісний та нефропатичний цистиноз, у свою чергу, підрозділяється на інфантильну та проміжну форму підлітка залежно від віку передлежання.
Перші симптоми при дитячій нефропатичній формі з’являються між третім і шостим місяцями життя, ця форма є найбільш важкою та найпоширенішою.
Ниркові симптоми
Пацієнти, які часто мають поліурію (2-3 л/добу), полідипсію, блювоту, зневоднення, незрозумілі напади лихоманки, затримку росту та гіперхлоремічний метаболічний ацидоз, а параклінічні обстеження вказують на синдром Тоні-Дебре-Фанконі. Іншими поширеними аномаліями є глюкозурія, протеїнурія (включаючи генералізовану амінокислотурію), гіпокаліємія та гіпоурікемія. Втрати канальців поступово стають менш очевидними після 6 років через поступове зниження швидкості клубочкової фільтрації. Кінцева стадія захворювання нирок виникає у віці до 10 років.
Позаниркові симптоми
У хворого на цистиноз зазвичай світло-русяве волосся та блакитні очі, хоча хвороба може траплятися і у брюнеток.
Затримка росту - найпоширеніша характеристика, коли пацієнти у зрілому віці досягають зростання від 124 до 136 см. Статеве дозрівання затримується.
Очі рано уражаються відкладенням цистину в рогівці та кон’юнктиві, що призводить до світлобоязню, надмірної сльозотечі та інколи блефароспазму. У дітей старше 10 років може виникати нерегулярна та периферична депігментація сітківки, і може знадобитися корекція зору.
Іншими позанирковими ускладненнями є: гепатомегалія, спленомегалія, гіпотиреоз, міопатія, інсулінозалежний цукровий діабет (іноді вторинний для перитонеального діалізу з використанням розчинів глюкози або трансплантації нирки, після терапії кортикостероїдами, а в деяких випадках і тимчасовий), низький рівень тестостерону у хлопчиків та статеве дозрівання, розлади центральної нервової системи (після 20 років), включаючи кальцифікати або атрофію головного мозку, труднощі при ходьбі, ковтанні, прогресуюча втрата мови та порушення інтелектуальної функції, навіть сліпота.
Зокрема, діти можуть мати примхливий апетит, з перевагою до солоної, гострої та гарячої їжі та до певної їжі у віці до 2 років.
У проміжній формі, починаючи з підліткового віку, клінічна еволюція є більш м’якою, перші симптоми з’являються у віці до 8 років, прояви синдрому Фанконі менш виражені, а термінальна ниркова недостатність з’являється після 15 років.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
При інфантильній, нефропатичній формі нирка рано вражається відкладенням кристалів цистину в клітинах проксимальної труби, що призводить до синдрому Фанконі (Дебре - Фанконі), що характеризується виснаженням речовин, які нормально реабсорбуються на цьому рівні, таких як натрій., калій, фосфати, кальцій, магній, бікарбонат, так що метаболічний ацидоз та електролітний дисбаланс сприяють зростанню дітей, хворих на цистиноз. Багато сімейних лікарів і навіть у лікарнях не знайомі з цією хворобою, і багато випадків залишаються недіагностованими.
Цистиноз може бути підтверджений лабораторними дослідженнями крові на лейкоцити та фібробласти. Пренатальний діагноз можна встановити з першого триместру вагітності шляхом вимірювання рівня цистину в культурах фібробластів з навколоплідних вод та ворсин хоріона.
Генетичний діагноз поки неможливий.
Цистиноз може бути підтверджений лабораторним аналізом крові, лейкоцитів та фібробластів.
Генетичні поради
Цистиноз передається аутосомно рецесивно, тому батьки ураженої дитини є обома носіями патологічного гена (гетерозиготного), але клінічно здоровими. Ймовірність того, що ці батьки матимуть іншу постраждалу дитину, становить ¼ . За винятком споріднених шлюбів, ризик для родичів пацієнта мати постраждалу дитину дуже низький, враховуючи низьку частоту гетерозигот у загальній популяції.
Пренатальна діагностика
Пренатальний діагноз можна встановити з першого триместру вагітності шляхом вимірювання рівня цистину в культурах фібробластів з навколоплідних вод та ворсин хоріона (біохімічний діагноз шляхом вивчення включення міченого цистину).
Молекулярну діагностику можна поставити прямим методом, якщо дві мутації були охарактеризовані у пацієнта, або непрямим методом, якщо попередньо в сім’ї було проведено дослідження ДНК.
Еволюція та прогноз
Однак довготривала захворюваність збільшується при позаниркових проявах навіть після трансплантації нирки, при цьому ретельний моніторинг та міждисциплінарні консультації необхідні протягом декількох років.
Для оцінки та контролю еволюції пацієнтів використовуються лабораторні дослідження крові та сечі, гістологічні дослідження, ультрасонографія, комп’ютерна томографія, офтальмологічні дослідження.
Можливості лікування, догляду та спостереження
У минулому лікування цистинозу обмежувалось заміщенням речовин, втрачених із сечею, та лікуванням ниркової недостатності, але з появою цистеаміну як ліків та замісної терапії нирок прогноз лікування пацієнтів повністю змінився.
Втрати сечі слід замінювати оптимальною гідратацією та введенням добавок калію, бікарбонату, фосфатів, віатміну D, карнітину, глюкози, залежно від результатів лабораторних досліджень.
Індометацин зменшує втрату води, натрію та калію, але його ульцерогенний потенціал, а також загострення ниркової дисфункції обмежують його введення.
Гормони росту корисні для корекції порушень росту, але це лікування не є корисним для пацієнтів пубертатного періоду, які проходять замісну ниркову терапію; гормони щитовидної залози коригують гіпотиреоз.
Цистеамін, поряд із трансплантацією нирки, є основним засобом лікування захворювання. Також необхідно лікувати всі ускладнення: офтальмологічні, неврологічні, ендокринологічні, гастроентерологічні.
Повсякденне життя
Рання діагностика та лікування призвели до значного підвищення якості життя. Є доброякісні форми дорослої людини, які виявляються випадково.