Університет туберкульозного склерозу та рідкісних хвороб

Маріус Бембеа

Клінічне визначення

університет

Бульбовий склероз - це спадковий, багатосистемний стан, що характеризується появою доброякісних пухлин, званих гамартомами, утворених із нормальних елементів тканини цього органу, але зростаючих в дезорганізованій масі; ці пухлини можуть розвиватися в центральній нервовій системі, шкірі, очах, серці, нирках, легенях, кишечнику, кістках, зубах. Деякі автори визначають захворювання як комплекс туберкульозного склерозу, саме для того, щоб підкреслити мінливість клінічних ознак. Назва походить від латинського "клубень" ("набряк") та грецького "skleros" (твердий), що відноситься до змін, виявлених післязабійними в мозку: густі, тверді, бліді звивини. Хвороба входить до групи нейро-шкірних синдромів або феоматозу (поряд з нейрофіброматозом, село Стердж-Вебер, село фон Гіппель-Ліндау).

Першим, хто повідомив про цю хворобу, був фон Реклінггаузен в 1862 році, але першим, хто описав її як хворобу, був Борневіль в 1880 році.

Частота захворювання

Хоча ранні дослідження припускають, що бульбозний склероз є дуже рідкісним захворюванням з поширеністю 1: 100 000, останні дослідження показали поширеність 1: 5000 у віці до 5 років та 1: 25000 для всіх віків та через можливості дедалі більше діагностичних показників.

Генетичні аспекти

Туберозний склероз - це моногенна хвороба з аутосомно-домінантною передачею з повним проникненням та змінною вираженістю.

Існує два гени, що відповідають за синдром. Ген TSC1 знаходиться в хромосомі 9 (9q34) і кодує білок гамартин; Ген TSC2 знаходиться в хромосомі 16 (16p13.3) і кодує білок бульби. Ген TSC2 асоціюється з більш важкими формами захворювання і може бути причиною від 55% до 80-90% випадків. Гамартин і туберин функціонують як комплекс, що бере участь у контролі ділення клітин. Мутація одного з двох генів призводить до втрати контролю над діленням клітин, що призводить до утворення пухлин. Пухлини обличчя з характерним симетричним розташуванням на вилицях (поява крил метеликів) свідчать про можливу участь, як сприятливий фактор впливу сонячних променів у розвиток пухлин шкіри.

Гени TSC1 і TSC2 - це гени-супресори пухлини, які діють відповідно до гіпотези "подвійного удару ключки" Надсона: успадкована мутація (перший інсульт) і одна в соматичних клітинах (другий інсульт); це також пояснює широку вираженість захворювання. Ген TSC1 розташований поблизу локусу гена групи крові AB0. Ген TSC2 близький до гена, який бере участь у виробленні полікістозу нирок. Більш широкі делеції цієї області, залучаючи обидва гени (суміжні гени TSC1 та APKD1), виявляються приблизно при. 2% пацієнтів, і вони будуть одночасно проявляти обидва стани (ST та полікістоз нирок)

Клінічні ознаки

Основними клінічними критеріями є: асоціація характерних шкірних змін з нервово-психічними розладами: судоми, розумова відсталість, розлади поведінки

* підкреслені знаки вважаються основними

Встановлення діагнозу. Методи діагностики

Діагноз ST встановлюється на основі клінічних та рентгенологічних ознак з використанням наступних діагностичних критеріїв:

• Діагноз такий звичайно за наявності 2-х основних ознак або основної ознаки та двох другорядних ознак;

• Діагноз такий ймовірний за наявності головного знака та другорядного знака;

• Діагноз такий можливо за наявності одного головного знака або принаймні двох другорядних знаків

Рентгенографія черепа може показати супепендимальну кальцифікацію та КТ, і особливо МРТ може показати перивентрикулярні вузлики та кортико-підкіркові горбки;

В даний час діагноз встановлюється на основі клінічних ознак, використовуючи заявлені діагностичні критерії. Обстеження шкіри, УЗД серця, нирок, КТ черепа допомагає встановити діагноз. КТ та МРТ черепа є методами відбору у пацієнтів із підозрою на туберкульозний склероз, що характеризується корковими горбками, субепендимальними гліомами, розширенням шлуночків, гамартомами. Скринінг для ідентифікації мутацій двох генів все ще надзвичайно дорогий, тому це не буденно.

Молекулярний діагноз ставлять у двох ситуаціях:

1. кілька особин, уражених кількома поколіннями - проводиться аналіз зв’язків, який показує, який із двох генів відповідає за хворобу

2. якщо у дитини із СТ є полікістоз нирок, може бути делеція двох суміжних генів (TSC2 та APKD1)

Генетичні поради

Захворювання часто виникає епізодично. Тому для правильного генетичного консультування важливо встановити для кожної постраждалої людини, чи є ST сімейним чи спричиненим мутацією de novo. Це передбачає максимально точний сімейний анамнез та найретельніший огляд батьків (лампа Вуда, КТ черепа, фундоскопія, УЗД або томографія нирок).

Ризик рецидиву становить 50% у випадку ураженого батька. Якщо жоден з батьків не має ознак ST, тоді ризик рецидиву при наступній вагітності все ще становить 2% через можливу зародкову мозаїчність у одного з батьків.

Пренатальна діагностика

Якщо відома мутація індексного випадку, тоді вказується аналіз ворсин хоріона та генетичний молекулярний аналіз. Якщо це неможливо, то УЗД плода повинно виявити наявність серцевої рабдомиоми; однак негативний результат УЗД не виключає існування синдрому. МРТ дозволяє виявити внутрішньочерепні порушення на 21 тижні гестації.

У пацієнтів з частковою або помірною експресією у молодому віці можуть виникнути проблеми з правильним діагнозом, генетичним консультуванням (консультування сім'ї щодо розвитку та прогнозу та правильної оцінки захворювання).

Еволюція та прогноз

Еволюція в переважній більшості випадків сприятлива. Іноді пацієнти можуть раптово та несподівано померти через епілепсію чи серцеві аритмії або через ускладнення, спричинені астроцитомами або печінковим лімфангіоматозом.

Одного разу з’явившись гамартуми (зазвичай у ранньому дитинстві), стають більш вираженими з віком; супендендимальні вузлики можуть залишатися в стані спокою протягом усього життя, але потенційно можуть збільшуватися в розмірі та розвивати астроцитоми, ризик оцінюється в 6-14% випадків; судоми можуть траплятися в ранньому дитинстві, спочатку міоклонічні, потім великі напади; Зміни ЕЕГ спостерігаються у 87% пацієнтів; у тих, хто страждає на розумову недостатність, напади виникають у 100% випадків (88% через 5 років); особливості поведінки часто зустрічаються у ЗТ: аутизм, дефіцит уваги, гіперактивність; Також можуть виникати порушення сну.

Можливості лікування, догляду та спостереження

Специфічного лікування не існує. Звичайними терапевтичними засобами є:

• лікарський контроль, профілактичний та лікувальний, проти судом (звичайні протисудомні засоби);

• спеціальна освіта, програми раннього втручання, препарати, що стимулюють ЦНС, у разі порушень поведінки та розвитку;

• хірургічне втручання при деяких пухлинах;

• лазерна терапія ангіофіброми обличчя;

• операція з висічення міоми нігтів;

• лікування серцевих аритмій;

• хірургічне втручання рідко необхідне при внутрішньопорожнинних ураженнях, що спричиняють гемодинамічну обструкцію.

• часткова нефректомія при необхідності або трансплантація нирки

Повсякденне життя

Тривалість життя людей з туберкульозним склерозом, як правило, нормальна, навіть для тих, хто страждає серйозними труднощами.