Вакцинація проти гепатиту В - Успіхи та перспективи лікарських наук

Лабораторія PVHB, будівля Львофа, Інсерм U994, Інститут Пастера, 28, rue du Docteur Roux, 75015 Париж, Франція

Інфекції вірусу гепатиту В (ВГВ) залишаються головною проблемою охорони здоров'я у всьому світі. Вони є причиною важких захворювань печінки, таких як цироз та гепатоцелюлярна карцинома. Рекомбінантні вакцини були розроблені на початку 1980-х років і показали свою ефективність у зменшенні кількості інфекцій, захворюваності на хронічні інфекції та раку печінки. Незважаючи на ці успіхи, існує понад 200 мільйонів хронічних носіїв вірусу. Терапевтична вакцинація може застосовуватися разом із сучасними противірусними методами лікування та іншими підходами для модуляції імунної відповіді. Цей огляд обговорює невирішені питання імунізації та перспективи імунізації для загальної елімінації інфекцій гепатиту В.

Вірус гепатиту В є провідною у світі причиною гострих та хронічних захворювань печінки, включаючи цироз та гепатоцелюлярну карциному. Ефективні вакцини були доступні з початку 80-х. Вакцинація проти вірусної інфекції гепатиту В виявилася надзвичайно успішною у зменшенні тягаря захворювання, розвитку стану носія та захворюваності та смертності від гепатиту В у країнах, де була проведена вакцинація. Незважаючи на успіх та ефективність профілактичних вакцин, величезна кількість хронічно інфікованих пацієнтів все ще залишається. Терапевтична вакцинація може виявитися корисною в поєднанні з сучасними противірусними та іншими імуномодулюючими підходами для лікування цих пацієнтів. У цьому огляді узагальнено поточні невирішені проблеми та перспективи щодо вакцинації, необхідної для глобального лікування вірусу гепатиту В.

Вірус гепатиту В (ВГВ) є особливо ефективним патогеном, оскільки понад два мільярди людей у всьому світі мають серологічні маркери, що вказують на минулу або теперішню інфекцію. Інфекція HBV може бути абсолютно безсимптомною, але вірус також відповідає за гострий, фульмінантний або хронічний гепатит (Фігура 1). Відомо близько 200-300 мільйонів хронічних носіїв (ХП) цього вірусу з більш-менш важкими захворюваннями печінки [1, 2]. Близько третини цих пацієнтів мають ризик розвитку цирозу печінки або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). HBV відповідає за приблизно 780 000 смертей та 4,5 мільйона нових інфекцій на рік у всьому світі 1. Стратегії боротьби з цим вірусом включають лікування хронічно інфікованих пацієнтів, переривання передачі та імунізацію сприйнятливих людей. Вакцинація, безумовно, є найефективнішим заходом для запобігання захворюванням, спричиненим ВГВ [44] (→).

(→) Див. Форум О. Лоне та Д. Флоре, РС n ° 5, травень 2015 року, сторінка 551

Дійсно, незважаючи на величезний прогрес антивірусної терапії з моменту її створення у 1998 р., Придушення реплікації вірусів не призводить до викорінення вірусу, і повне одужання спостерігається дуже рідко [2]. Розробка вакцин проти гепатиту В на основі використання поверхневого антигену вірусу (HBsAg) є успіхом в історії вакцин. Маючи більш ніж 30-річний досвід, ця вакцина довела свою здатність не тільки захищати від зараження ВГВ, а й проти захворювань, пов’язаних з нею. Зовсім недавно були зроблені спроби використовувати цю вакцину в терапевтичних цілях, але з обмеженим успіхом і додаткові досліджувані підходи є надзвичайно важливими, якщо вона хоче стати частиною терапевтичного арсеналу гепатиту В одного дня.

Вірус та способи його передачі

Вакцина, її цілі та вплив на інфекцію та супутні захворювання

Проблеми, які слід вирішити для кращого контролю гепатиту В.

Механізми дії вакцин проти гепатиту В. Профілактичні вакцини діють (1) шляхом індукції нейтралізуючих антитіл (Ab), специфічних до антигенної детермінанти " в ". Вони запобігають зараженню шляхом негайної нейтралізації вірусу за умови, що титр анти-HBs Ab перевищує 10 мМО (міжнародні одиниці)/мл; (2) шляхом реактивації CD4 + допоміжної пам'яті T і пам'яті B, а отже, продукування анти-HBs Ab. Фаза інкубації перед реплікацією достатньо довга, щоб пам'ять активувалася. Вакцина блокує реплікативну фазу до початку гострої або хронічної інфекції. Терапевтичні вакцини можуть або індукувати, або реактивувати імунну відповідь, специфічну до наявного ВГВ, але не функціонального у хронічних носіїв вірусу. Залежно від типу використовуваної вакцини активація NK-клітин (природний вбивця) секреція противірусних цитокінів, активація CD4 + та/або CD8 + Т-лімфоцитів та вироблення антитіл лімфоцитами В. HBV: вірус гепатиту В; HCC: гепатоцелюлярна карцинома.

Захист, який надається вакцинацією, триває від 15 до 20 років для дітей, які були щеплені при народженні або в дитинстві. Тому було порушено питання про необхідність бустер-дози після первинної вакцинації [24]. Політика ревакцинації залежить від країни. Він базується на оцінці ризику реінфекції, знаючи, що імунна пам’ять може швидко подолати дефект антитіла [25]. Зазвичай вважається, що цей прискорювач не потрібен у країнах із низьким рівнем ендемії ВГВ, однак видані рекомендації щодо певних суб'єктів ризику [26].

Іншим питанням, яке слід розглянути, є поява мутантних ВГВ, які протистоять нейтралізації анти-НВ-антитілами і не виявляються звичайними скринінговими тестами (ІФА). Ці мутації можуть виникати в результаті помилок, спричинених ферментами, що беруть участь у реплікації вірусу, тиском імунної системи або такими зовнішніми факторами, як вакцинація або противірусні методи лікування. Найчастіше спостерігається мутація головного антигенного домену HBsAg " в " (Малюнок 2) із заміною гліцину (G) на аргінін (R) у положенні 145 (G145R) вірусного білка. У шимпанзе цей мутант стабільний та інфекційний. Окрім цього мутанта, були описані інші, які є потенційно інфекційними у вакцинованих осіб [27]. Однак думки розходяться щодо впливу таких мутантів на масштаби загальної стратегії вакцинації [28, 29], і нинішній консенсус, схоже, вказує на те, що масова вакцинація мала б лише незначний вплив на хворобу.

Кілька сотень мільйонів щеплень були проведені у всьому світі з винятковими показниками щодо ефективності зменшення інфекцій та частоти захворювань, пов’язаних з ВГВ. З точки зору безпеки, не було продемонстровано збільшення частоти або реактивації захворювань, потенційно пов'язаних з цією вакцинацією [30]. Проте ми можемо пошкодувати, що слідуючи різним суперечкам [45] (→), рівень охоплення щепленнями у Франції (див Оформлена ) або серед найнижчих у Європі [31].

Сучасна епідеміологія гепатиту В у Франції

Вважається, що у Франції протягом життя понад 3 мільйони дорослих людей були інфіковані ВГВ і що в 2004 році майже 280 000 людей були носіями вірусу, майже половина з яких (55%) не знали про це [31]. Щороку ВГВ є причиною 2400 інфекцій, чверть з яких симптоматична, і майже 1300 смертей [32]. Захворюваність на гострий симптоматичний гепатит оцінюється в 1/100 000, а смертність від ВГВ становить 2,2/100 000 жителів.

Дослідження, що вивчає потенційні фактори ризику в контексті гострого гепатиту В, не виявило фактора ризику в 30% випадків, статевого ризику в 35,8% випадків, поїздки до ендемічних країн у 21,4%, інвазивної допомоги 8,6%, впливу сім'ї на 6,8% випадків, вживання наркотиків на 2,5%, пірсинг/татуювання на 4,9% тощо. Зауважте, що перинатальний ризик, незважаючи на неповний скринінг матері на HBsAg, на щастя, зменшився до 0,4%.

Ці елементи означають, що стратегія вакцинації, що ґрунтується лише на групах "групи ризику", не є послідовною, і що слід запровадити універсальну вакцинацію. У Франції було обрано цей варіант, але охоплення вакцинацією (повна вакцинація) у 2014 р. Становило лише 72% у дітей у віці 24 місяців та 32,5% у підлітків, тому дуже недостатнє і значно нижче загальнодержавних цілей [33], а охоплення отримано в більшість європейських країн. Вакцинація проти гепатиту В повинна бути відновлена шляхом відновлення довіри до цієї надзвичайно ефективної вакцини та шляхом чіткої та активної політики.

(→) Див. Перспективу Д. Флоре, РС n ° 12, грудень 2010 року, сторінка 1087

Вакцинація проти гепатиту В: потенційний терапевтичний підхід ?

Природний анамнез хронічної інфекції. Хронічна інфекція визначається у чотири фази. Фаза імунної толерантності, переважно спостерігається у осіб, інфікованих при народженні або в дитинстві. Характеризується високими вірусними навантаженнями і майже нормальною печінкою. Фаза імунного кліренсу, що спостерігається у дорослих, відповідає активації імунної системи, яка потім намагається контролювати інфекцію. Ми відзначаємо наявність HBeAg, коливання вірусних навантажень, підвищений рівень сироваткових трансаміназ та сильне запалення печінки. За цією фазою слідує так звана фаза "неактивного носія HBsAg", що характеризується сероконверсією HBeAg/anti-HBeAb, вірусним навантаженням менше 2000 МО (міжнародні одиниці)/мл і мінімальним ураженням печінки. Ця фаза може тривати кілька десятиліть. Так звана фаза "реактивації" може настати пізно із повторним збільшенням вірусного навантаження, появою HBeAg-негативних мутантних вірусів та сильним запаленням печінки. Пацієнт може прогресувати до гепатоцелюлярної карциноми (HCC) з чотирьох обрамлених фаз.

Останні дані про імунітет проти HBV під час хронічної інфекції свідчать про те, що підходи до вакцини повинні враховувати складну ситуацію імунотолерантності, яка зумовлена високими антигенними навантаженнями, наявними у сироватці крові пацієнтів, а також наявністю Т-клітин проти HBV мають важкі порушення [39]. Таким чином, були розроблені нові вірусні вектори, такі як ті, що використовують аденовірус, а антигенні мішені розширені, включаючи капсидний білок та вірусну полімеразу [40]. Намагаючись зірвати механізми виснаження або гальмування Т-клітин, антитіла, звані " інгібітори контрольних пунктів (Інгібітори точки блокування), перевірені в галузі імунотерапії раку, тестуються на моделях тварин у поєднанні з ДНК-вакцинами [41]. Завдяки науковим досягненням, терапевтичний арсенал, призначений для посилення ефекту терапевтичних вакцин, урізноманітнює.

Багато інших підходів застосовується на тваринних моделях або на людях, включаючи ті, які безпосередньо націлені на вірус або вроджений імунітет хазяїна. Дуже перспективні молекули, спрямовані на потрапляння вірусу, утворення капсидів, упаковку прегеномної РНК або секрецію вірусної оболонки, а також на експресію вірусних білків у печінці знаходяться в стадії розробки або вже проходять клінічні випробування. Серед нових імуномодулюючих молекул агоністи TLR (Платні рецептори) в даний час тестуються (для огляду [42]). Їх комбінація з терапевтичними вакцинами та сучасними противірусними молекулами повинна дати можливість отримати стійкий та стійкий контроль за вірусом до кінцевої мети, яка полягає у виведенні вірусу з печінки, HBsAg із сироватки та лікуванні [43].

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що брав участь у консультативних заходах компаній Janssen, Abivax та Transgene у галузі терапевтичних вакцин.

Ламівудин, який у США також називають 3TC або Epivir, є антиретровірусом.

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.