Венлафаксин, терапія великих депресивних епізодів; Журнал «Гален»

Венлафаксин та його основний метаболіт, О-деметилвенлафаксин (ODV), є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Це показано при лікуванні основних депресивних епізодів та для профілактики рецидивів основних депресивних епізодів.

венлафаксин

Венлафаксин та його основний метаболіт, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Венлафаксин також слабо пригнічує поглинання дофаміну. Це показано при лікуванні основних депресивних епізодів та профілактиці рецидивів основних депресивних епізодів.

Вважається, що механізм антидепресантної дії венлафаксину у людей пов'язаний з посиленням діяльності нейромедіаторів у центральній нервовій системі (ЦНС). Доклінічні дослідження показали, що венлафаксин та його основний метаболіт, О-деметилвенлафаксин (ОДВ), є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Венлафаксин також є слабким інгібітором поглинання дофаміну. Венлафаксин та його активний метаболіт знижують β-адренергічну реакцію як після гострого (разова доза), так і хронічного прийому. Венлафаксин та ODV багато в чому схожі за своєю загальною дією на зворотне захоплення нейромедіаторів та зв'язування рецепторів. In vitro венлафаксин практично не має спорідненості до мускаринових, холінергічних, H1-гістамінергічних або α1-адренергічних рецепторів у мозку щурів. Фармакологічна активність цих рецепторів може бути пов'язана з різними побічними ефектами, що спостерігаються при застосуванні інших антидепресантів, таких як антихолінергічні, седативні або серцево-судинні побічні ефекти. Венлафаксин не має інгібуючої активності моноаміноксидази (МАО).

Дослідження in vitro показали, що венлафаксин практично не має спорідненості до чутливих опіатних та бензодіазепінових рецепторів.

Венлафаксин призначений для лікування основних депресивних епізодів та для профілактики рецидивів основних депресивних епізодів. Він значною мірою метаболізується, головним чином, до свого активного метаболіту, O-деметилвенлафаксину (ODV). Середній період напіввиведення венлафаксину ± OD становить 5 ± 2 години та 11 ± 2 години відповідно. Постійні концентрації венлафаксину та ODV досягаються протягом 3 днів після лікування повторними пероральними дозами. Венлафаксин та ODV демонструють лінійну еволюцію фармакокінетичних показників у діапазоні від 75 мг до 450 мг на добу.

Щонайменше 92% дози венлафаксину всмоктується після одноразової пероральної дози венлафаксину з негайним вивільненням. Абсолютна біодоступність становить від 40 до 45% завдяки пресистемному метаболізму. Після негайного вивільнення венлафаксину пікові концентрації венлафаксину та ODV у плазмі крові досягаються через 2 та 3 години відповідно. Після введення капсул пролонгованого вивільнення венлафаксину пікові концентрації венлафаксину та ODV у плазмі крові досягаються відповідно через 5,5 та 9 годин. Якщо рівні денні дози венлафаксину даються у формі таблеток з негайним вивільненням або капсул з пролонгованим вивільненням, остання призводить до більш повільної швидкості всмоктування, але такої ж міри всмоктування, як у формі таблеток з негайним вивільненням. Їжа не впливає на біодоступність венлафаксину та ОДВ.

розподіл

Зв’язування венлафаксину та ODV з білками плазми крові людини є мінімальним при терапевтичних концентраціях (27% та 30% відповідно). Після внутрішньовенного введення рівноважний об’єм венлафаксину становить 4,4 ± 1,6 л/кг.

обмін речовин

Венлафаксин широко метаболізується в печінці. Дослідження in vitro та in vivo вказують на те, що венлафаксин біотрансформується CYP2D6 до головного активного метаболіту ODV. Дослідження in vitro та in vivo показують, що венлафаксин метаболізується CYP3A4 до незначного, менш активного метаболіту, N-деметилвенлафаксину. Дослідження in vitro та in vivo вказують, що венлафаксин є слабким інгібітором CYP2D6. Венлафаксин не інгібує CYP1A2, CYP2C9 або CYP3A4.

Венлафаксин та його метаболіти виводяться переважно нирками. Приблизно 87% дози венлафаксину відновлюється в сечі протягом наступних 48 годин у вигляді незміненого венлафаксину (5%), некон'югованого ОДВ (29%), кон'югованого ОДВ (26%) або інших незначних неактивних метаболітів (27%).

Середні ± рівноважні значення рівноважного плазмового кліренсу венлафаксину та ОДВ становлять 1,3 ± 0,6 л/год/кг та 0,4 ± 0,2 л/год/кг відповідно.

Спеціальні групи пацієнтів

• Вік і стать: Вік та стать суб'єкта не впливають суттєво на фармакокінетичні параметри венлафаксину та ODV.

• Швидкий/повільний метаболізатори через CYP2D6: Плазмові концентрації венлафаксину вищі у повільних метаболізаторах через шлях CYP2D6, ніж у тих, що швидко метаболізуються цим шляхом. Оскільки загальна експозиція (AUC) венлафаксину та ODV подібна для повільних та швидких метаболітів CYP2D6 до цього ізоферменту, для цих двох груп пацієнтів не потрібна диференціація доз венлафаксину.

• Пацієнти з печінковою недостатністю: у суб’єктів із Child-Pugh A (легка печінкова недостатність) та Child-Pugh B (середня печінкова недостатність) період напіввиведення венлафаксину та ODV був подовжений порівняно із звичайними суб’єктами. Пероральний кліренс був зменшений як для венлафаксину, так і для ОДВ. Спостерігався високий ступінь міжособистісної мінливості. Дані про пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки обмежені.

• Пацієнти з нирковою недостатністю: у пацієнтів на діалізі період напіввиведення венлафаксину було продовжено приблизно на 180%, а кліренс зменшено приблизно на 57% порівняно зі звичайними пацієнтами. Період напіввиведення ODV у плазмі крові був продовжений приблизно на 142%, а кліренс зменшений приблизно на 56%. Корекція дози необхідна пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю та особам, які потребують гемодіалізу.

Побічні ефекти

У клінічних випробуваннях найчастіше повідомлялося про побічні реакції (> 1/10): нудота, ксеростомія, головний біль та пітливість (включаючи нічні). Побічні ефекти представлені нижче, класифіковані за апаратами, системами та органами, залежно від частоти проявів.

• Гематологічний/лімфатичний: рідше - синці, шлунково-кишкові кровотечі; невідома частота - слизові кровотечі, тривалий час кровотечі, тромбоцитопенія, дискразія крові (включаючи агранулоцитоз, апластичну анемію, нейтропенію та панцитопенію);

• Метаболічний/харчовий: часто - підвищення рівня холестерину в сироватці крові, втрата ваги; рідше - збільшення ваги; з невідомою частотою - аномальні тести функції печінки, гіпонатріємія, гепатит, неадекватний синдром секреції антидіуретичного гормону (SIADH), підвищення пролактину;

• Нервова система: дуже часто - ксеростомія, головний біль; часто - аномальні сни, зниження лібідо, запаморочення, підвищений м’язовий тонус (гіпертонія), безсоння, нервозність, парестезія, седація, тремор, сплутаність свідомості, знеособлення; рідше - апатія, галюцинації, міоклонія, порушення збудження, координації та рівноваги; рідко - психомоторна акатізія/збудження, судоми, маніакальні реакції; з невідомою частотою - злоякісний нейролептичний синдром (НМС), серотонінергічний синдром, делірій, екстрапірамідні реакції (включаючи дистонію та дискінезію), пізня дискінезія, мислення та суїцидальна поведінка;

• Органи чуття: часті - аномалія акомодації, мідріаз, порушення зору; рідше - змінене смакове відчуття, шум у вухах; з невідомою частотою - закритокутова глаукома;

• Серцево-судинна система: часті - гіпертонія, розширення судин (найчастіше припливи/минуща гіперемія обличчя), серцебиття; рідше - постуральна гіпотензія, непритомність, тахікардія; з невідомою частотою - гіпотонія, подовження інтервалу QT, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія (включаючи torsade de pointes);

• Дихальна система: часті - каскадні; з невідомою частотою - легенева еозинофілія;

• Травна система: дуже часто - нудота; часто - анорексія, запор, блювота; рідше - бруксизм, діарея; з невідомою частотою - панкреатит;

• шкірний покрив: дуже часто - пітливість (включаючи нічну пітливість); рідше - тимчасові висипання, облисіння; з невідомою частотою - поліморфна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, свербіж, кропив'янка;

• Кістково-м’язовий: з невідомою частотою - рабдоміоліз;

• Сечостатеві шляхи: загальні - аномалії еякуляції, аноргазмія, еректильна дисфункція (імпотенція), порушення сечовипускання (головним чином, вагання), порушення менструального циклу, пов’язані зі збільшенням кровотечі або посиленням нерегулярних кровотеч (наприклад, менорагія, метрорагія), поллакіурія; рідше - затримка сечі;

• Розлади в організмі: часто - астенія (втома), озноб; рідше - реакція світлочутливості; з невідомою частотою - анафілаксія.

Вплив інших лікарських засобів на венлафаксин

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4). Фармакокінетичне дослідження з кетоконазолом у пацієнтів із швидким (MR) або повільним (ML) метаболізмом через CYP2D6 показало більш високе значення AUC для венлафаксину (70% та 21% у пацієнтів з CYP2D6 ML та MR відповідно) та O-деметилвенлафаксину ( 33% та 23% у пацієнтів з CYP2D6 (ML та MR відповідно) після прийому кетоконазолу. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу, кетоконазолу, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину) та венлафаксину може збільшити концентрацію веномаксину та О. Тому рекомендується з обережністю, якщо пацієнт одночасно отримує лікування інгібітором CYP3A4 та венлафаксином.

Вплив венлафаксину на інші ліки

• літій. Якщо одночасно застосовувати венлафаксин та літій, може виникнути серотонінергічний синдром;

• діазепам. Венлафаксин не впливає на фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри діазепаму та його активного метаболіту, деметилдіазепаму. Здається, діазепам не впливає на фармакокінетичні параметри венлафаксину або О-деметилвенлафаксину. Невідомо, чи існує фармакокінетична та/або фармакодинамічна взаємодія з іншими бензодіазепінами;

• іміпрамін. Венлафаксин не впливав на фармакокінетичні параметри іміпраміну та 2-ОН-іміпраміну. Коли вводили добову дозу венлафаксину від 75 до 150 мг, дозозалежне збільшення AUC для 2-OH-дезипраміну становило від 2,5 до 4,5 разів. Іміпрамін не впливав на фармакокінетичні параметри венлафаксину та О-деметилвенлафаксину. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Слід бути обережними при одночасному застосуванні венлафаксину та іміпраміну;

• галоперидол. Фармакокінетичне дослідження з галоперидолом показало зниження загального перорального кліренсу на 42%, збільшення AUC та Cmax на 70% на 88%, але не змінило періоду напіввиведення галоперидолу. Це слід враховувати у пацієнтів, які одночасно отримують галоперидол та венлафаксин. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме;

• рисперидон. Венлафаксин підвищував AUC для рисперидону на 50%, але не суттєво впливав на фармакокінетичний профіль загальної активної частини (рисперидон плюс 9-гідроксирисперидон). Клінічне значення цієї взаємодії невідоме;

• метопролол. Одночасне застосування венлафаксину та метопрололу здоровим добровольцям у дослідженні фармакокінетичної взаємодії обох препаратів призвело до збільшення плазмових концентрацій метопрололу приблизно на 30-40%, не впливаючи на плазмові концентрації його активного метаболіту, α-гідроксиметопролу. Клінічне значення цього висновку у пацієнтів з гіпертонічною хворобою невідоме. Метопролол не впливав на фармакокінетичні параметри венлафаксину та його активного метаболіту, О-деметилвенлафаксину. Потрібна обережність при одночасному застосуванні венлафаксину та метопрололу;

• індинавір. Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало зниження AUC на 28% та Cmax індинавіру на 36%. Це не впливало на фармакокінетичні параметри венлафаксину та О-деметилвенлафаксину. Клінічне значення цієї взаємодії невідоме.

Допомагати. ун-т. Доктор Кароліна Негрей, лікар-терапевт, кафедра токсикології, фармацевтичний факультет, UMF "Carol Davila", Бухарест

Бібліографія:

1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., Антидепресанти, біохімічний профіль нової біциклічної сполуки Wy - 45 030, похідне етилциклогексанолу, Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-7;

2. Баклі Н. А., Макманус П. Р., Фатальна токсичність серотонінергічних та інших антидепресантів: аналіз даних смертності у Великобританії, Br Med J 2002; 325: 1332-3;

3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Судоми, шлуночкова тахікардія та рабдоміоліз в результаті прийому венлафаксину та ламотриджину, Ann Emerg Med 1997; 30: 704-8;

4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну як стратегії запобігання суїциду, Br Med J 1994; 309: 249-53.