Відкрийте дослідників; Ген для схуднення - генна мутація, поширена у худорлявих людей, посилена
Мутація генів, поширена у худорлявих людей, збільшує спалювання жиру
Мутація витончення: Вчені виявили генетичні зміни, які помітно поширені у дуже худорлявих людей - і які можуть допомогти їм залишатися худими. Оскільки ця мутація гена ALK збільшує спалювання жиру, як показали додаткові експерименти з мишами. Цікаво: оскільки цей ген також відіграє роль у деяких видах раку, для нього вже є інгібітори.
Є люди, які, мабуть, можуть їсти що завгодно, не набираючи помітної ваги. Іншим, навпаки, потрібно лише поглянути на шматочок шоколаду, щоб золото стегна виросло. Подібні спостереження, а також сімейні скупчення давно вказують на те, що надмірна вага та ожиріння - це не тільки спосіб життя та харчування. Насправді вчені виявили понад 700 мутацій геному людини, які пов’язані з ожирінням.
Проблема, однак, полягає в тому, що навіть якщо поєднати всі ці варіанти генів, їх сукупний ефект може пояснити лише близько двох-трьох відсотків індивідуального діапазону ваги тіла людини. Тому очевидно, що існують інші, раніше не визнані генетичні фактори. Окрім так званих епігенетичних змін, це також можуть бути гени, які досі невідомі.
Полювання серед худих людей
Майкл Ортофер з Інституту молекулярних біотехнологій Австрійської академії наук (IMBA) зараз обрав новий підхід до пошуку таких генів: замість того, щоб шукати генетичну схожість у людей, що страждають ожирінням, вони орієнтувались на особливо худих людей. Для цього вони оцінили генетичні дані 47 102 людей у віці від 20 до 44 років, які записані в Естонському біобанку.
У своєму дослідженні асоціацій, присвяченому всім геномам (GWAS), дослідники порівняли генетичний склад учасників, індекс маси тіла яких у довгостроковій перспективі був нижче 18 - це відповідає значній недостатній вазі - з учасниками з нормальною або підвищеною масою тіла. "Багато людей досліджують ожиріння та його генетику, тому ми хотіли зробити навпаки і замість цього дослідити стрункість", - говорить старший автор Йозеф Пенігер з IMBA.
Помітне накопичення мутації
Вони знайшли те, що шукали: дослідники натрапили на ген, який надзвичайно часто змінювався у дуже тонких учасників їх дослідження: ген ALK. У досліджуваних з недостатньою вагою цей ген часто блокувався або обмежувався у своїй функції через мутацію. Поки що єдиним відомим фактором цього гена є те, що він містить інструкції щодо побудови кінази анапластичної лімфоми. Цей білок належить до сімейства інсулінових рецепторів і, як відомо, мутується при деяких видах раку, таких як рак легенів та нейробластома.
"Тому ALK інтенсивно досліджувались у зв'язку з раком, але мало відомо про біологічну роль цього гена поза цим контекстом", - пояснюють Ортофер та його колеги. Це підняло питання про те, як цей ген може вплинути на обмін речовин і масу тіла.
Посилене спалювання жиру
Вчені знайшли відповідь у додаткових експериментах з мишами, в яких ген ALK був дезактивований з народження. Виявилося, що ці тварини протягом усього життя залишалися значно худшими за своїх звичайних особин - хоча вони їли стільки ж і так само рухалися. Цей ефект був ще більш вираженим при дієті з високим вмістом жиру: вже через кілька тижнів у жирі в організмі була різниця на 50 відсотків, як повідомляють дослідники.
Більш детальний аналіз показав, що блокування гена ALK у мишей призвело до збільшення вільних жирних кислот у плазмі крові, що свідчить про посилене спалювання жиру. Вчені також виявили вказівки на те, що гормон, який стимулює ліпідний обмін, норадреналін, був виявлений у підвищеному рівні в жировій тканині тварин. "Ось чому тварини залишаються худішими навіть при дієті з високим вмістом жиру", - говорить Ортофер.
Точка перемикання знаходиться в мозку
Однак дивно, що вирішальним фактором для цього ефекту, очевидно, є не дезактивація гена ALK в жировій тканині чи інших органах, а в мозку. "Коли ми деактивували ALK спеціально в області мозку гіпоталамуса, ми змогли спостерігати таке ж зниження ваги, як і у тварин, у яких ALK деактивувався у всьому тілі", - пояснює Ортофер. "Це цікаво, оскільки гіпоталамус є центральним координаційним пунктом метаболізму і регулює спалювання жиру за допомогою норадреналіну".
На думку дослідників, їх результати говорять про те, що ген ALK є раніше невідомою точкою перемикання для переробки їжі та енергетичного циклу в організмі. У людей, у яких цей ген інгібується або деактивується, це, мабуть, призводить до збільшення втрати жиру - і, отже, вони залишаються стрункими. Однак подальші дослідження повинні пояснити більш докладно, наскільки великий генетичний ефект цього окремого гена.
Відправна точка терапії проти ожиріння?
Нові висновки могли б також запропонувати нову вихідну точку для терапії ожиріння. "Цілком реалістично, що ми можемо також заблокувати ALK у людей або зменшити його функції, щоб побачити, чи залишатимемося тоді стрункими", - говорить Пеннінгер. Оскільки в терапії раку вже існують препарати, які інгібують ген ALK.
Однак рекомендується бути обережними, оскільки навіть спочатку не ясно, які ще функції має ген ALK і які наслідки може мати гальмування. "Перш ніж інгібування АЛК можна буде розглянути для лікування ожиріння у людей, тому необхідні великі дослідження можливих побічних ефектів", - підкреслює Сьюзен Клаус з Німецького інституту харчових досліджень у коментарі. (Клітина, 2020; doi: 10.1016/j.cell.2020.04.034)
Джерело: Cell Press, Інститут молекулярних біотехнологій Австрійської академії наук