Відмінне дослідження Як білки формуються Знання
Оновлено: 15.3.19 - 20:23
Білок (червоний) повинен набути правильної форми, щоб він міг виконувати призначену функцію.
Клітинні біологи Франц-Ульріх Гартль та Артур Л. Горвіч були нагороджені премією Пауля Ерліха та Людвіга Дармштедтера у Паульскірхе у Франкфурті.
Без них абсолютно нічого не працює: білки - це життєві блоки, а амінокислоти - це їхні окремі ланки. Сьогодні ми знаємо, що правильна послідовність має значення не єдине, щоб білок міг виконувати призначену функцію. Білок також повинен приймати правильну форму, а не просто лежати в клітці як довгий черв’як. Поряд з тисячами інших був би гарний клубок.
Однак білкам не вдається самостійно привести себе в потрібну форму, їм потрібна підтримка. Вони отримують їх із так званих допоміжних засобів, які самі по собі є білками. Якщо цей процес не відбувається належним чином, клітина впадає в хаос. Неправильно складені білки є причиною багатьох нейродегенеративних захворювань, таких як деменція Альцгеймера, аміотрофічний бічний склероз (АЛС), яким страждав Стівен Хокінг, або хвороба Паркінсона. Але вони також є основою метаболічного захворювання муковісцидозу і сприяють діабету в літньому віці.
До трьох десятиліть тому задіяний механізм був невідомий. Клітинні біологи Франц-Ульріх Хартль та Артур Л. Горвіч відкрили механізм молекулярного згортання, розшифрували його принципи та продемонстрували його значення для медицини. За це вони обоє отримали премію Пола Ерліха та Людвіга Дармштедтера, наділену 120 000 євро, вчора у Паульскірхе у Франкфурті. Престижна наукова премія присуджується щороку, починаючи з 1952 року, 14 березня, у день народження Пола Ерліха. Пізніше 23 лауреати премії також отримали Нобелівську премію.
Франц-Ульріх Хартль (62) - лікар і біохімік, а з 1997 року очолює Інститут біохімії імені Макса Планка в Мюнхені. Лікар Артур Л. Горвіч (67) викладає в Єльському університеті в США з 1984 року; він проводить дослідження в Боєрському центрі молекулярної медицини, Департаменті генетики та Медичному інституті Говарда Хьюза.
Обидва вони "зробили важливий внесок у розуміння нейродегенеративних захворювань", пояснив Томас Бем, директор Інституту імунобіології та епігенетики імені Макса Планка, голова правління Фонду Пола Ерліха. Особлива заслуга цих "видатних вчених" полягає не лише у відкритті складного допоміжного засобу, але і в тому, що вони, перш за все, побачили проблему.
У 1980-х роках більше ніхто не цікавився згортанням білка, оскільки процес вважався чітким з 1961 року; американець Крістіан Анфінсен був удостоєний Нобелівської премії з хімії в 1972 році. Він показав, що розгорнуті білки в пробірці автоматично відновлюють свою тривимірну форму. Тому передбачалося, що інформація, що міститься в послідовності амінокислот, допоможе їм знайти свою форму.
Переможці: Артур Л. Горвіч (зліва) та Франц-Ульріх Гартль.
З часів Гартла та Горвіча ми знали: це в принципі так, але на відміну від пробірки, цей процес неможливий у клітині. Двоє вчених дійшли такого висновку наприкінці 1980-х об'їздом: Горвіч вивчив мутований штам хлібопекарських дріжджів і був здивований. Він виявив, що білки більше не згортаються назад після того, як вони були перенесені в розширеному стані в мітохондрії, "електростанції" клітин. Згідно з попереднім припущенням, цього не повинно було статися. Оскільки передбачалося, що цей процес згортання повинен відбуватися стихійно.
Артур Л. Горвіч об'єднався з Франц-Ульріхом Гартлом. Разом вони хотіли з’ясувати, в чому полягає дефект цього дріжджового штаму. Вони уважніше розглянули мутований ген. Поступово вони зрозуміли, що в клітині існує складний механізм, який відповідає за згортання білків. Він присутній у всіх живих істот з невеликими варіаціями, каже Хартл, від бактерій до людей.
У своїх дослідженнях вчені також виявили ті білки, які відіграють центральну роль як складні допоміжні засоби в цьому процесі. Їх називають шаперони, що по-англійськи означає "шаперони". Вони допомагають "відкритим" білкам набути правильної форми в захищеному просторі. Для того, щоб оцінити важливість допоміжного складання, слід врахувати ситуацію в камері. Там величезна натовп: одна клітина людини містить 20 000 різних білків і більше, пояснює Хартл. Ви можете собі уявити це тісне співробітництво, як повністю зайнятий вагон метро: немає місця, де можна безперешкодно повертати і повертати, білки ризикують зіткнутися один з одним або застрягти, коли вони збираються скластися.
У цей момент маленькі помічники, шаперони, стрибають у бік білків. Вони захищають витягнуті білкові ланцюги від навколишнього середовища і тим самим дають їм можливість швидко і безперешкодно привести себе в потрібну форму і положення.
Але як саме це працює? Вчені з’ясували, що існує спеціально захищена складка молекула - такий собі контейнер, що складається з двох кілець один на одного, схожий на пампушку. Цей порожнистий циліндр закритий кришкою зверху та знизу, пояснює Горвіч. Він розпізнає білки в розгорнутому стані за липкими, водовідштовхувальними поверхнями. Якщо білки правильно складені, вони спрямовані всередину і приховані тривимірною структурою. Оскільки сама циліндрична молекула має таку липку поверхню, вона може захоплювати розгорнуті білки і втягувати їх, пояснює Хартл - як хижа рослина. Потім кришка закривається.
Неправильно складені білки злипаються
Потім порожнистий циліндр змінює свою форму. Він розширюється, звільняє білковий ланцюг і тим самим дає йому можливість обертатися і складатися в усі боки, не порушуючи зовнішніх впливів. "Існує 1030 різних моделей складання", - говорить Хартл; "Це як супер нано орігамі". Після цього молекула вивільняє білок назовні. Якщо він ще не складений правильно, він має можливість повернутися до порожнини та спробувати ще раз. Це трапляється неодноразово, поки білок не виглядає ідеальним - або він відкидається як непридатний. У цьому випадку білок подрібнюється, а виділені амінокислоти повторно використовуються клітиною.
Однак якщо цей механізм не працює належним чином, клітина може зіткнутися з величезними труднощами. З одного боку, неправильно складені білки не можуть виконувати свою роботу. Крім того, неправильно складені білки злипаються, бо їх липкі поверхні не знаходяться всередині, бо вони повинні бути. Такі закупорені білки приваблюють один одного, чіпляються один за одного, поки остаточно не утворюється велика кількість агрегатів. "Структурно відбувається те ж саме, що і при смаженні смаженого яйця", - пояснює Хартл. Потім грудочки осідають у клітині у вигляді бляшок. Нервові клітини особливо схильні до проблем зі згортанням, оскільки вони не здатні до регенерації, а їх продуктивність з віком знижується.
Сьогодні лауреати премії самостійно досліджують роль шаперонів у нейродегенеративних захворюваннях. Артур Л. Горвіч взяв на себе БАС, Франц-Ульріх Гартль - на хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона та Хантінгтона. Один із підходів до обох полягає у збільшенні кількості допоміжних засобів, що згортаються, у клітині. Ідея цього полягає в тому, щоб протидіяти відкладенням білка при цих захворюваннях з підвищеною активністю механізму складання. Надія: якби менше було відходів білка, пацієнтів можна було б захистити від жахливих симптомів своєї хвороби.
Цього року премія Фонду Пауля Ерліха за молодих талантів, наділена 60 000 євро, отримала дослідник, який займається молекулярною основою нейродегенеративних захворювань. Дороті Дорман з Біомедичного центру Університету Людвіга Максиміліана в Мюнхені отримала його, оскільки з’ясувала, як блокування двох білків із клітинного ядра сприяє розвитку ALS та фронтотемпоральної деменції. Вона також сподівається використати ці знання як основу для пошуку молекул-мішеней для терапії.