Вільдагліптин - біологія

дуже добре у воді та ДМСО [3]

Вільдагліптин - це пероральний протидіабетичний препарат, випущений Novartis навесні 2008 року. Діюча речовина була схвалена по всій Європі Європейським агентством з лікарських засобів. [5] Похідне адамантану вілдагліптин є після ситагліптину другим препаратом із нового класу інгібіторів дипептидилпептидази-4 і було названо на честь його відкривача, хіміка Едвіна Б. Вілхауера. На відміну від інкретинових міметиків, таких як ексенатид, вони імітують Гліптин не простежують будову інкретинів, але перешкоджають їх розпаду. Як і всі нещодавно затверджені препарати, вілдагліптин вимагає призначення рецепта.

Спосіб дії та фармакологія

Інкретини

Глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP) і глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1) - це інкретини, які безперервно виділяються кишечником у кров. Викид інкретину збільшується після їжі. Як GIP, так і GLP-1 посилюють синтез і вивільнення інсуліну з β-клітин острівців Лангерганса, які, в свою чергу, розташовані в підшлунковій залозі. GLP-1 також знижує виведення глюкагону, головним завданням якого є підвищення рівня цукру в крові, який виробляється і зберігається в α-клітинах. Інкретини впливають на вивільнення інсуліну лише тоді, коли рівень глюкози в крові високий після прийому їжі. Однією з переваг такого способу дії є те, що гіпоглікемія (тобто надмірне зниження рівня цукру в крові з наслідками до спазмів та непритомного стану) не може відбуватися при прийомі цього активного інгредієнта, що можливо з іншими протидіабетичними препаратами. Інгібування вивільнення глюкагону також має місце лише тоді, коли рівень глюкози в крові підвищений.

Функція дипептидилпептидази-4

Дипептидил-пептидаза-4 (DPP4) є екзопептидазою, вона розщеплює білки (am -кінцевий кінець) дипептид. GLP-1, що виділяється з кишечника, інактивується протягом декількох хвилин і більше не сприяє зниженню рівня глюкози в крові.

Інгібуючий ефект вілдагліптину

Вільдагліптин є субстратом DPP4, на відміну від ситагліптину, який є конкурентним інгібітором DPP4. Вільдагліптин уповільнює розпад GLP-1, інгібуючи DPP4, і тим самим створює більш високу і тривалу концентрацію GLP-1 у крові. Підвищена та тривала присутність GLP-1 збільшує власне вироблення та вивільнення інсуліну в організмі та уповільнює вивільнення глюкагону. Ці ефекти знижують рівень глюкози в крові. Як інгібітор DPP4, вілдагліптин діє лише в тому випадку, якщо одночасно утворюється GLP-1 і підвищується концентрація цукру в крові. Це призводить до нижчого ризику гіпоглікемії у порівнянні з сульфонілсечовинами або глінідами. Зниження значення HbA1c було виявлено під час прийому вілдагліптину, що відображає постійне зниження рівня цукру в крові за останні 8 тижнів до вимірювання значення HbA1c.

Лікарська форма

Вілдагліптин приймається перорально пацієнтом, цілим і з невеликою кількістю води. Таблетка для монопрепарату з 50 мг вілдагліптину - це (згідно з реєстраційними документами) світло-жовтувата таблетка, плоска, кругла і діаметром 8 мм. Таблетка для монопрепарату, яка містить 100 мг вілдагліптину, має білий до світло-жовтого кольору і довгастої форми (14 х 5,5 мм). Таблетка комбінованого препарату являє собою жовту таблетку, вкриту оболонкою, овальної форми зі скошеним краєм.

області застосування

Вілдагліптин застосовується у подвійній комбінації для лікування цукрового діабету 2 типу і поєднується з метформіном, сульфонілсечовиною або тіазолідиндіоном, якщо розглянута індивідуальна терапія недостатня для контролю рівня цукру в крові. Проте безпечність та ефективність вілдагліптину у потрійній комбінації не доведена. Терапія вілдагліптином також знижує значення HbA1c. Рекомендована добова доза становить 50 мг або 100 мг, залежно від супутнього лікування, і її слід розділити на дві добові дози (по 50 мг кожна). Вільдагліптин можна приймати з їжею або без їжі. [6]

Протипоказання

Абсолютні протипоказання

Вільдагліптин не можна застосовувати:

при наявності цукрового діабету 1 типу
для лікування кетоацидозу
якщо у вас серйозні проблеми з печінкою, оскільки це може збільшити рівень трансаміназ (значення печінки)
якщо ви вагітні

Відносні протипоказання

Не рекомендується застосовувати вілдагліптин:

у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю та у хворих на діаліз із термінальною нирковою недостатністю через обмежений досвід
у пацієнтів із серцевою недостатністю III-IV ступеня за NYHA через відсутність досвіду

Взаємодія

У клінічних дослідженнях не спостерігалося взаємодії з іншими лікарськими засобами. Ймовірність взаємодій настільки низька, оскільки вілдагліптин не метаболізується через надсімейство цитохрому Р450 і, отже, не стримує розщеплення активних речовин, що метаболізуються цитохромом Р450, а також не запобігає їх розщепленню, а також не викликає ізофермент цитохрому Р450. Аналогічно взаємодії з іншими протидіабетичними препаратами, зниження рівня глюкози в крові може бути порушене тіазидними діуретиками, кортикостероїдами, препаратами щитовидної залози та симпатоміметиками.

Побічні ефекти

Під час монотерапії вілдагліптином іноді спостерігаються гіпоглікемія та підвищення рівня трансаміназ (ферментів печінки) (принаймні у кожної тисячної людини, яка тестується, та щонайбільше у кожної сотої). Таке підвищення рівня печінкових ферментів є показником можливого ураження печінки. Під час терапії слід перевіряти показники печінки. У зв’язку з можливим ураженням печінки препарат не можна приймати один раз на день, як планувалось, але його слід розділити на дві добові дози. Вражають інфекції сечовивідних шляхів, які в одному дослідженні траплялися майже втричі частіше, ніж при плацебо.

У поєднанні з метформіном, тремтінням, головним болем, запамороченням, гіпоглікемією (трохи частіше, ніж метформін + плацебо) нудота та іноді втома часто виникали (принаймні у кожного сотого випробуваного та максимум у кожного десятого).

У поєднанні з сульфонілсечовиною гіпоглікемія була поширеною (дещо частіше з вілдагліптином та глімепіридом, ніж із плацебо та глімепіридом), тремор, головний біль, запаморочення, астенія та іноді запори. Дуже рідко (менше одного з десяти тисяч досліджуваних) розвиває назофарингіт (запалення слизової оболонки носа та горла).

У поєднанні з тіазолідиндіоном часто спостерігали збільшення маси тіла та периферичні набряки, іноді головний біль та астенія.

Оцінка вигоди/ризику

Вільдагліптин знижує рівень HbA1c (сурогатний маркер контролю рівня цукру в крові) на 0,5% до 0,8% (50 мг) або від 0,7% до 1,1% (100 мг) порівняно з плацебо. Це трохи гірше, ніж інші пероральні протидіабетичні препарати. Порівняно з розиглітазоном та метформіном неможливо продемонструвати відсутність неповноцінності. Немає даних про довготривалу безпеку або про вплив на пізні ускладнення цукрового діабету.

Фармакокінетика

Поглинання

Якщо таблетку з діючою речовиною приймати натщесерце, максимальний рівень у плазмі крові досягається через 1,7 години. Якщо таблетку приймали після їжі, то трохи нижчий максимальний рівень плазми зміщується приблизно до 2,5 годин після прийому. В обох випадках біодоступність становила 85%.

розподіл

Вілдагліптин має зв’язування з білками плазми крові 9,3%, що майже виключає ризик лікарських взаємодій через витіснення білка з плазми. Об'єм розподілу в стаціонарному стані після внутрішньовенного введення становить 71 літр, що свідчить про те, що вілдагліптин не лише кровообіг.

Обмін речовин

69% від загальної дози вілдагліптину метаболізується. 57% загальної дози гідролізується на ціаногрупі з утворенням неактивного метаболіту карбонової кислоти. 4% загальної дози гідролізується при амідному зв’язку. DPP4 також частково сприяє гідролізу вілдагліптину. Через ізоферменти надсімейства цитохрому Р450, вілдагліптин (згідно з в пробірці-Розслідування) не метаболізується.

елімінація

Близько 85% загальної дози виводиться із сечею, а 15% - з калом. Період напіввиведення становить приблизно 2 години після внутрішньовенного введення та 3 години після перорального введення, призначеного для терапії.

хімія

Назва вілдагліптину відповідно до номенклатури IUPAC (2С.) піролідин-2-карбонітрил; таким чином, він є похідним адамантану. Вільдагліптин - це білий до злегка жовтуватого або злегка сірого кристалічного порошку; поліморфні модифікації досі невідомі. Він не гігроскопічний і дуже добре розчинний у воді та органічних розчинниках. Вільдагліптин має один центр хіральності і, отже, два енантіомери, з яких (С.) Енантіомер ( Евтомер) використовується як лікарська речовина. (Р.) Енантіомер - це біологічно неактивний дизомер.