Вісь дослідження 1 - Лабораторія метаболічної та харчової біохімії - Університет Бургундії

. Сторінка, що редагується .

Пероксисома (Розміром від 0,1 до 1 мкм) - це найважливіша клітинна органела, оточена єдиною мембраною, позбавленою генетичного матеріалу, і міститься майже у всіх еукаріотичних клітинах, крім еритроцитів. Однією з його функцій є сприяння окисленню жирних кислот довгих ланцюгів (LCFA) та дуже довгих ланцюгів (AGTLC). Важливість цих органел було підкреслено існуванням численних генетичних порушень, пов'язаних з дефектом їх біогенезу або їх функціонування.

харчової

Х-зчеплена адренолейкодистрофія (X-ALD) та новонароджена псевдо-адренолейкодистрофія (P-NALD) характеризуються запальною демієлінізацією центральної нервової системи.
X-ALD (MIM 300100) є найпоширенішим пероксисомним захворюванням із мінімальним рівнем захворюваності 1/42 000 для гемізигот і 1/17 000 для гетерозигот і гемізигот у цілому (Bezman et al., 2001). Це дуже неоднорідне захворювання вражає хлопців від 5 до 12 років (церебральне АЛД дитячого віку, 40% випадків) або дорослих від 20 до 50 років (адреномієлоневропатія, АМН, 50% випадків).

З біохімічної точки зору X-ALD характеризується накопиченням насичених (C24: 0 та C26: 0) та мононенасичених (C26: 1) дуже довгих ланцюгів жирних кислот (AGTLC) у плазмі та тканинах, особливо яєчках, кора надниркових залоз і біла речовина мозку (Moser, 1997; Valianpour et al., 2003). Здається, надлишок AGTLC обумовлений дефектом деградації (Moser, 1999), який зазвичай має місце в пероксисомі (пероксисомне бета-окислення), а також збільшенням активності подовження.
Ген, відповідальний за X-ALD, - це ген ABCD1, розташований у хромосомі X. Він кодує білок пероксисомної мембрани, що належить до суперсімейства транспортерів ABC: гемі-транспортер ALDP для “AdrenoLeukoDystrophy Protein” (Mosser et al. Al. ., 1993; Mosser et al., 1994). Вважається, що білок ALDP відповідає за транспорт AGTLC у формі Acyl-CoA через пероксисомну мембрану. Таким чином, коли мутація гемі-транспортера ALDP порушується, транспорт жирних кислот у пероксисомах порушується. AGTLC більше не погіршуються, що призводить до їх накопичення.

В контексті пероксисомних патологій (X-ALD та P-NALD) ми прагнемо визначити: (i) Яка роль гемітранспортера ALDRP/ABCD2 та його функціональна надмірність з ALDP/ABCD1 та ABCD3? (ii) Які взаємозв'язки між дефіцитом ACOX1, метаболізмом ліпідів та запаленням? (iii) Який вплив L-карнітину та L-карнітин-залежного ферменту (TOC) на мітохондріальний та пероксисомний метаболізми? (iv) Які наслідки інактивації ABCD1 та ACOX1 мають на здатність жирних кислот C24: 0 та C26: 0 індукувати загибель клітин, сприяти виробленню видів, реактивних на кисень, та модулювати експресію основних складових мієліну (плазмалоген, MBP, PLP) ?

Ці різні підходи не тільки дозволяють краще зрозуміти фізіопатологію пероксисомних лейкодистрофій, але також використовуються в колективі для визначення нових терапевтичних цілей.