Високий кров’яний тиск, шок, Товариство Атероска Макса Планка
Кров постійно перекачується по людському тілу. Кров забезпечує виживання, забезпечуючи киснем та поживними речовинами всі ділянки тіла. Це можливо лише завдяки постійній адаптації проникності судин та сили скорочення м’язової стінки судини до мінливих умов. Якщо дрібні артерії занадто сильно скорочуються, розвивається високий кров’яний тиск; якщо стан скорочення буде недостатнім, артеріальний тиск впаде і може виникнути шок кровообігу. Порушення проникності внутрішнього шару судин також призводить до порушень у постачанні тканин, а відкладення жирів, таких як холестерин, призводить до запальних змін в судинній стінці, які потім призводять до атеросклерозу.
Стінка судин складається в основному з еластичних волокон і м’язових клітин, стан скорочення яких регулює діаметр кровоносної судини. Зсередини кровоносна судина вистелена тонким шаром клітин, який називається ендотелієм. Гладкі судинні м’язи та ендотелій знаходяться в постійному інтенсивному обміні. Крім того, їх функція регулюється гормонами та нейромедіаторами, які вивільняються нервами в стінці судини. Більшість із цих судинно-активних медіаторів діють через так звані рецептори, пов'язані з G-білками (Рис. 1).
Спрощене представлення стінки судини з основними типами клітин, ендотеліальними клітинами та клітинами гладкої мускулатури, а також їх регуляція за допомогою рецепторів, зчеплених з G-білками (чорний) та опосередкованих Gq/G11 (синій) та G12/G13 (червоний) сигнальних шляхів.
Виявлення індуцибельної тканин-специфічної рекомбінації за допомогою трансгенних тварин, які експресують індуковану версію рекомбінази Cre, особливо в ендотеліальних клітинах (tie2-CreERT2) та гладком'язових клітинах (SMMHC-CreERT2). Виявлення проводили шляхом спаровування Cre-трансгенних тварин з лінією Cre-репортера, яка експресує червоний флуоресцентний білок (помідор) у нерекомбінованих клітинах, тоді як зелений флуоресцентний білок (EGFP) експресує в рекомбінованих клітинах.
За допомогою мишей, у яких гени субодиниць білків G Gq/G11 та G12/G13 були позначені послідовностями розпізнавання loxP [2, 3], тепер можна було дослідити роль цих центральних сигнальних шляхів у клітинах судинної стінки в нормальних та патологічних умовах.
Молекулярні механізми алергічного шоку кровообігу
Анафілактичний шок - це особливо важка і бурхлива, гостро небезпечна для життя алергічна реакція, яка зазвичай викликається наркотиками, отрутою комах або іншими алергенами. Частота анафілактичних реакцій значно зросла за останні кілька десятиліть [4]. Сенсибілізовані особи можуть перенести анафілактичний шок після прийому алергену, який потім запускає вивільнення різних медіаторів з тучних клітин та базофільних лейкоцитів. Посередники, такі як гістамін, протеази, "фактор активації тромбоцитів (PAF)" або різні лейкотрієни та простаноїди, діють місцево та системно, викликаючи різке падіння артеріального тиску, порушення функції ендотеліального бар'єру, порушення серцевого ритму, падіння температури тіла, Може спричинити подібні до астми скарги та різні симптоми у травному тракті та на шкірі. Передбачається, що поєднання цих медіаторних ефектів у різних системах органів веде до небезпечної для життя клінічної картини анафілактичного шоку.
Більшість медіаторів, що утворюються при анафілактичному шоці, діють через рецептори, які з’єднуються з білками Gq/G11 та G12/G13 на різні клітини організму (наприклад, імунні клітини, клітини серцевого м’яза та ендотеліальні клітини). Індукована елімінація G білків Gq/G11 та G12/G13 в ендотеліальних клітинах не мала очевидних наслідків для нормальної функції судинної системи. Регулювання артеріального тиску, а також нормальний обмін речовин через судинну стінку залишалися незмінними. У тварин з дефіцитом ендотелію для опосередкованого Gq/G11 сигнального шляху, однак, різні медіатори більше не ведуть до розкриття ендотеліального бар'єру звичайним способом. Системне введення медіатора PAF призводить до картини, подібної до шоку кровообігу у звичайних тварин, що зазвичай пов’язано зі смертю тварин. Цікаво, що миші з дефіцитом Gq/G11 захищали від цього ефекту PAF. Ця цікава роль Gq/G11 в ендотелії судин була підтверджена на різних моделях анафілактичного шоку (Рис.3).
Дефекти регуляції ендотеліального бар’єру у специфічних для ендотеліальних клітин мишей, дефіцитних Gαq/Gα11. А) Перебіг артеріального тиску у мишей дикого типу та у мишей з дефіцитом ендотеліальних клітин Gαq/Gα11 (EC-q/11-ko; синій) та Gα12/Gα13-дефіцитом (EC-12/13-ko; червоний) після введення медіатора гістаміну . B) Виживання мишей дикого типу та специфічних для ендотеліальних клітин Gαq/Gα11-дефіцитних мишей після ін’єкції анафілактичного медіатора PAF. В) Криві виживання мишей дикого типу та специфічних для ендотеліальних клітин мишей, дефіцитних Gαq/Gα11- та Gα12/Gα13, після запуску важкої анафілактичної реакції. Ці результати були опубліковані в Journal of Experimental Medicine [5].
Індукція важкої анафілактичної реакції, яка пов'язана із загибеллю тварин дикого типу, навряд чи мала видимі наслідки у мишей з ендотеліальним дефіцитом Gq/G11 [5]. Ці тварини були захищені від найважчих анафілактичних реакцій. Очевидно, що активація опосередкованого Gq/G11 шляху передачі сигналу через різні рецептори на ендотеліальних клітинах є ключовим механізмом, за допомогою якого шок, як правило, смертельний, виникає при важких анафілактичних реакціях. Оскільки дезактивація цього ендотеліального сигнального шляху не впливає на нормальну функцію судинної системи, але захищає тварин від фатальних наслідків запальних та анафілактичних медіаторів, ці сигнальні молекули представляють цікаву нову цільову структуру для фармацевтичних препаратів, які корисні для профілактики або лікування анафілактичних реакцій може бути.
Чому занадто багато солі підвищує кров'яний тиск
Більше чверті дорослого населення світу страждає від високого кров'яного тиску (гіпертонії), одного з найважливіших факторів ризику серцево-судинних захворювань [6]. У багатьох випадках одним із причинних факторів гіпертонії є збільшення споживання солі, яке протягом останніх десятиліть продовжує зростати, а в промислово розвинених країнах зазвичай становить від п'яти до десяти грамів кухонної солі на деньРис.4).
Споживання солі є відносно високим у більшості розвинених країн - 5-10 грамів на день. Більша частина солі додається в їжу в рамках її промислової переробки. Лише незначна частина потрапляє в їжу через кінцевого споживача.
Понад 80% цієї кількості солі додається до їжі під час її виробництва та переробки, лише відповідно мала кількість міститься в природних компонентах їжі або надходить з місцевої кухні.
Основним механізмом, за допомогою якого організм виводить відносно велику кількість солі, є підвищення артеріального тиску, що збільшує виведення солі та води нирками. Хоча ці механізми, що лежать в основі сольової гіпертензії, були добре вивчені, досі незрозуміло, що спричиняє судинний опір і, отже, артеріальний тиск підвищується після введення солі [7]. Підозрюється, що різні судинно-скорочувальні медіатори викликають солезалежну гіпертензію, яка через G-білкові рецептори призводить до скорочення судинних м’язів і, отже, до збільшення судинного опору та артеріального тиску.
A) Перебіг артеріального тиску у тварин дикого типу та після індукції дефіциту Gαq/Gα11 (Sm-q/11-ko; синій) або дефіциту Gα12/Gα13 (Sm-13/13-ko; червоний) у мишей. Артеріальний тиск вимірювали телеметрично протягом декількох тижнів. Б) Перебіг артеріального тиску у тварин дикого типу, а також у тварин з дефіцитом Gαq/Gα11 та Gα12/Gα13 у гладких судинних м’язах до та після спровокованої чутливості до солі гіпертонії шляхом лікування тварин мінералокортикоїдом DOCA та підвищеною концентрацією солі у питній воді. Артеріальний тиск визначали телеметрично протягом декількох тижнів. Ці результати були опубліковані в журналі Nature Medicine [8].
Судинні звужувальні медіатори, які діють через такі рецептори, активують два паралельні сигнальні шляхи в клітинах судинних м’язів, щоб викликати скорочення. Один із двох сигнальних шляхів опосередковується білками Gq/G11 і призводить до збільшення концентрації вільного Са 2+, тоді як інший шлях сигналу опосередковується білками G12/G13 і призводить до активації білка Rho (Рис. 1). Індукована дезактивація опосередкованого Gq/G11 сигнального шляху в гладких судинних м’язах призвела до помітного зниження базального артеріального тиску тварин [8]. Однак у той же час у тварин не спостерігалося гіпертонії після посиленого введення солі (Рис.5). З іншого боку, якщо опосередкований G12/G13 сигнальний шлях був відключений, нормальний артеріальний тиск залишався незмінним. Однак навіть у цих тварин не спостерігалося значного підвищення артеріального тиску, коли їм давали дієту, багату сіллю (рис. 5).
Опосередкований Gq/G11 сигнальний шлях необхідний для підтримки нормального артеріального тиску, а також для розвитку солезалежної гіпертензії, тоді як цікаво, що опосередкований G12/G13 сигнальний шлях не відіграє жодної ролі в підтримці нормального артеріального тиску, але є важливим для розвитку сольова гіпертензія [8]. Ці висновки підтвердили гіпотезу про те, що різні медіатори, що активують рецептори, зчеплені з білками G, справді відіграють центральну роль у спрацьовуванні солезалежної гіпертензії. Оскільки блокада опосередкованого G12/G13 сигнального шляху не впливає на базальний артеріальний тиск, але перешкоджає підвищенню артеріального тиску, коли в раціоні багато солі, цей сигнальний шлях, що складається з різних компонентів, є ідеальною цільовою структурою для нових препаратів, що знижують артеріальний тиск. Ефект повинен обмежуватися зниженням гіпертонії, а не ризиком надмірного зниження артеріального тиску, наприклад B. після передозування - ризик, який слід приймати з багатьма антигіпертензивними препаратами, що використовуються в даний час.