Витоки ожиріння у міоценських приматів
востаннє оновлено 19.09.2014
Анотація
У людей є подвійна вада. Вони не здатні синтезувати вітамін С через мутацію L-гулоно-лактон-оксидази, яка з’явилася під час еоцену. Вони мають високий рівень сечової кислоти в сироватці крові через мутацію урикази, яка з’явилася в середині міоцену.
Гіпотези цих мутацій узгоджують оксидативний стрес, сприятливий для виживання, посилюючи вплив фруктози на накопичення жиру.
Фруктоза, яка була основною поживною речовиною перших приматів, стала дефіцитнішою під час заледенінь, під час яких з’явилися ці мутації.
Сьогодні фруктоза отримує набагато більше додаткових цукрів, ніж із фруктів, які, природно, багаті вітаміном С.
Ми вважаємо, що взаємодія між цими генетичними змінами та нашими дієтами відповідає за епідемію ожиріння. Отже, ми вважаємо, що "економна гіпотеза" Ніла підтримується цим новим баченням регуляторних механізмів метаболізму фруктози.
Елемент
У 1962 році антрополог Джеймс Ніл запропонував інтерпретувати ожиріння як результат адаптації наших предків до голоду. Ця адаптація стає несприятливою у разі достатку. Ця гіпотеза, спочатку дуже добре прийнята, втратила свій резонанс через нашу нездатність ідентифікувати конкретні гени. Більше того, рівняння Халдейна стверджують, що генетичні зміни, що тривають понад два мільйони років, повинні впливати на всіх, тоді як ожиріння все ще залишається в меншості. Зараз багато дослідників ставлять під сумнів обґрунтованість цієї гіпотези.
Ми переглядаємо тут гіпотезу Ніла, припускаючи, що мутація наших предків не є унікальною, але відбулася принаймні двічі протягом еволюції. Перші зміни - це втрата генів, які синтезують вітамін С і розщеплюють сечову кислоту. Ми припускаємо, що саме втрата цих генів, а не приріст жирових продіабетичних генів сприяли виживанню наших предків. Тим більше, що ці мутації не викликають ожиріння самі по собі, а лише у відповідь на певні види їжі. Отже, саме взаємодія між генетикою та навколишнім середовищем може пояснити епідемію ожиріння та жирного діабету (T2DM). Цікаво, що, незважаючи на загальну віру в антиоксидантні чесноти, ми навпаки припускаємо, що саме здатність збільшувати окислювальний стрес сприяла виживанню наших предків-гоміноїдів.
Сечова кислота отримується в результаті метаболізму пурину через ксантиноксидоредуктазу (XOR). У більшості ссавців сечова кислота розщеплюється на алантоїн за допомогою урикази (урат-оксидази), що призводить до дуже низького рівня в сироватці крові (від 0,5 до 2,0 мг/дл). Нестача урикази у людей та мавп призводить до підвищення рівня сечової кислоти.
Мутації, що спричинили втрату урикази в гоміноїдах, відбулися між -15 та -9,8 мільйона років тому. Паралельне вивчення цих мутацій свідчить про селективну перевагу для приматів міоцену (від -23 до -5 млн.).
В результаті збільшення сечової кислоти збільшило її рівень до 2-4 мг/дл в гоміноїдах.
Ще більший рівень сечової кислоти в західних суспільствах походить від дієти. Подагра була типовою хворобою огрядних європейців 18-19 століть. Поточний рівень сечової кислоти на Заході коливається від 5,5 до 6 мг/дл. У деяких людей рівень може перевищувати 8,5 мг/дл.
До запровадження західних дієт подагра була рідкістю серед корінних жителів. Гіперурикемія та подагра також збільшились із урбанізацією західного типу.
Пурин є основним джерелом сечової кислоти, але фруктоза - загальним джерелом.
Оскільки дієти з високим вмістом пурину та фруктози пов'язані з ризиком гіперурикемії, питання полягає в тому, які продукти сприяли зростанню сечової кислоти за останні сто років. Споживання білка дещо зменшилось, тоді як споживання цукру в США різко зросло - з 2 кілограмів на рік на людину в 1700 році до понад 80 сьогодні. 25% населення споживає більше 100 кілограмів !
Втрата урикази сталася в міоцені близько -15 млн. Гоміноїди мешкали переважно в Європі, Азії та Африці в тропічних лісах, де основною їжею були плоди з фруктозою як основним джерелом енергії. Зледеніння в середині міоцену вплинули на фауну і флору і перетворили ці ліси на листяні, особливо в Євразії. В Європі сезонний клімат спричинив періоди нестачі їжі та зменшив кількість приматів, які зараз концентруються в географічно ізольованих місцях проживання. Наприкінці міоцену в Європі більше не було гоміноїдів.
Ми вважаємо, що саме під час європейської "екскурсії" відбулася мутація урикази. Його користь для виживання, пов'язана з невеликими ізольованими популяціями, сприяла його узагальненню для тих, хто вижив. Але як ця мутація урикази принесла користь гоміноїдам?
Фруктоза - це не просто джерело енергії, останні дослідження показують, що вона сприяє збільшенню накопичення жиру. У щурів, яких годували фруктозою або глюкозою, лише у тих, хто годувався фруктозою, розвивались гіпертригліцеридемія, стеатоз, жир у черевній порожнині, резистентність до інсуліну та гіпертонія, навіть якщо споживання калорій було нижчим. Ці зміни схожі на те, що спостерігається під час сплячки ссавців, і дозволяє їм вижити протягом цього періоду виведення. Найцікавіше, що вітамін С частково блокує вплив фруктози на цей метаболічний фенотип. А ще краще: наприкінці літа, чим більше дозрівають плоди, тим більше їх вміст вітаміну С падає, тоді як вміст фруктози зростає. Отже, фрукти є більше, ніж джерелом енергії, засобом накопичення жиру, головним чином перед зимовими періодами голоду.
Glut5 та Glut2 забезпечують поглинання та транспорт фруктози до гепатоцитів, де вона метаболізується до фруктокінази. Рівень цих транспортерів та фруктокінази у людей дуже різниться. Сечова кислота є регулятором Glut5, Glut2 і фруктокінази в самих різних клітинах. Якщо інгібітор урикази вводити щурам, це призводить до збільшення сечової кислоти та вищої експресії Glut2, Glut5 та фруктокінази в різних органах. Механізм полягає в окислювальній дії сечової кислоти в клітинному середовищі. Здається, сечова кислота, позаклітинний антиоксидант, стає прооксидантом внутрішньоклітинно, стимулюючи оксидазу НАДФН. Таким чином, він відіграє ключову роль у посиленні метаболічних ефектів фруктози. За рахунок зниження рівня сечової кислоти у щурів можна запобігти ожирінню та метаболічному синдрому.
Пізніші дослідження показують, що сечова кислота також має прямий вплив (за винятком фруктози) на мітохондрії, збільшуючи синтез жиру та блокуючи їх окислення. Раптове збільшення сечової кислоти у щурів викликає стеатоз протягом 24 годин і навпаки його зменшення перешкоджає адипогенезу.
Чоловіки також втратили синтез вітаміну С (аскорбат) через мутацію L-гулонолактоноксидази в кінці еоцену (від -40 до -30 млн.). Ця мутація торкнулася всіх приматів, крім просиміан.
Серед функцій аскорбату основною є антиоксидантна активність. Цікаво також відзначити його роль блокатора метаболізму фруктози. Знову ж таки, антиоксиданти частково заважають фруктозі викликати метаболічний синдром. Вітамін С також знижує рівень сечової кислоти, блокуючи виведення уратів. Фруктоза пригнічує синтез вітаміну С у ссавців, здатних на це. Таким чином, вітамін С можна вважати антидотом до фруктози як запас жиру. Не дивно, що рівень вітаміну С змінюється навпаки з рівнем сечової кислоти під час сплячки.
Втрата синтезу вітаміну С сталася під час еоцену під час зледеніння, яке знищило кілька видів ссавців. Наша гіпотеза полягає в тому, що мутація L-гулонолактоноксидази, можливо, допомогла раннім приматам, збільшивши рівень сечової кислоти та ефекти фруктози. Іншими словами, ця мутація працювала в тому ж напрямку, що і мутація урикази.
Цікаво, що деяким птахам також не вистачає урикази і виділяють урати. Деякі комахи також втратили синтез аскорбату. Оскільки потреба в аскорбаті загальна, ми припускаємо, що їх дієта містить.
Ця випадкова втрата аскорбату в організмах, у яких відсутня уриказа, відображає втрату приматів, коли вони втрачали уриказу, не маючи аскорбату.
Це свідчить про те, що види птахів, які отримують аскорбат із продуктів, багатих фруктозою, повинні мати фізіологію, подібну до описаної тут для ссавців.
У 1950-х рр. Харман вважав, що окислювальний стрес головним чином відповідає за старіння. У цьому світлі втрата синтезом аскорбату приматами в еоцені є еволюційною таємницею. Полінг припустив, що ця мутація зумовлена марністю цього синтезу, оскільки примати виявляють його в надлишку в плодах. Ця випадкова мутація не пояснює її узагальнення для всіх вижилих приматів, оскільки не дає жодної селективної переваги. Полінг не був еволюціоністом і помилявся.
Найкращою гіпотезою є Еймс: оскільки сечова кислота є потужним антиоксидантом, мутація урикази була еволюційною реакцією на ранню мутацію при втраті синтезу вітаміну С.
Таким чином, нестача вітаміну С посилювала окислювальний стрес та його шкідливі наслідки, такі як старіння та рак, тоді мутація урикази була ключем до пожвавлення антиоксидантної активності сечової кислоти
Знову ж таки, сечова кислота є антиоксидантом у позаклітинному середовищі, але потрапляючи в клітину, вона викликає окислювальний стрес, активуючи НАДФН-оксидазу. І ми виявили, як цей окислювальний ефект змінює метаболізм фруктози.
Висновок
Мутація L-гулонолактоноксидази, що призвела до втрати синтезу вітаміну С, та мутація урикази, яка зменшила деградацію сечової кислоти, відбулася під час заледенінь, пов'язаних з харчовими дефіцитами. Недавні та відповідні дослідження показують, що ці дві мутації забезпечили перевагу виживання завдяки збільшенню запасу жиру.
Як не дивно, але ця еволюційна перевага була опосередкована окисним стресом.
Величезне збільшення споживання цукру (помножене на 50 за три століття), пов'язане з подвійною мутацією, про яку ми щойно згадали, багато в чому пояснює епідемію ожиріння, яку переживає сьогодні західний світ.