Вивчення нейропротекторної дії карбетоцину на новонароджених із низькою вагою

Фінансування у 2017 році

  • Новонароджені з низькою вагою при народженні мають підвищений ризик пошкодження мозку внаслідок постнатального запалення. Ці запалення викликають, зокрема, ураження в біла речовина мозку. Постнатальне введення карбетоцину, молекули, що імітує вплив окситоцину (гормону, необхідного для правильного розвитку мозку), зменшило ці ураження і відновило нормальний розвиток білої речовини у тварин.
  • Метою цієї нової роботи є оцінка захисного впливу карбетоцину на рухову кору та моторні ланцюги за допомогою техніки ультразвукової візуалізації та їх наслідків для рухових навичок.
  • Ця робота показує, що модуляція мікроглії, що активується карбетоцином, агоністом рецепторів окситоцину, забезпечує нейропротекцію незрілого мозку від перинатальних образ. Ці результати вказують на ключову роль системи окситоцину як перспективного терапевтичного шляху у запобіганні шкідливим наслідкам перинатального стресу, пов'язаних із передчасними пологами або обмеженням розвитку плода. Продовження цього проекту дасть змогу оцінити можливості перекладу використання клітин карбетоцину для нейропротекції дітей із високим ризиком розвитку неврологічних наслідків до клініки.

новонароджених

Команда

Доктор Джером Майрес

Цей проект очолюють д-р Жером Майрес і Мануела Зінні, відповідно докторант та кандидат докторських наук в лабораторії нейронаук, очолюваній д-ром П'єром Гресенсом, у лікарні Роберта Дебре, Париж (Франція). Команди в лабораторії працюють над розумінням механізмів, що змінюють функціонування мозку, що розвивається, від плодів до підлітків. Ця лабораторія розробляє всі аспекти досліджень, починаючи з ідентифікації хвороби, її механізмів на клітинному рівні, її наслідків для функціонування мозку до впровадження нових методів лікування, через чотири основні теми: пошкодження мозку новонародженого, мітохондріальна хвороба, збудливість нейронів та генетичні відхилення у розвитку мозку.

Контекст

Новонароджені з низькою вагою при народженні мають підвищений ризик пошкодження мозку внаслідок постнатального запалення. Ці запалення викликають, зокрема, ураження в біла речовина мозок (групування нервових волокон). Попередня робота групи показала, що постнатальне введення карбетоцину, молекули, що імітує дію окситоцину (гормону, необхідного для гарного розвитку мозку), зменшує ці ураження і відновлює нормальний розвиток мозку. Біла речовина у тварин.

Цілі та методологія

Ця нова робота має на меті оцінити захисні ефекти карбетоцину на нейрональному та синаптичному рівні моторної кори та рухових ланцюгів, а також їх наслідки для рухових навичок.

Інструменти та методологія:

Команда розробила модель щура, внутрішньоутробний ріст якого знижується за рахунок дієти з низьким вмістом білка і який зазнає постнатального запального стресу.

Пропонуються три рівні спостережень:

  • Вимірювання розвитку синапси кількісно визначаючи конкретні молекули зв’язків між нейрони.
  • Кількісна оцінка функціонального зв’язку між руховими зонами кори та кортико-смугасті мережі за допомогою нової техніки ультразвукової візуалізації надвисокої роздільної здатності.
  • Наслідки для загальної моторики та дрібної моторики.

Результати прогресу

У цьому проекті була використана модель подвійного впливу перинатального пошкодження мозку, спричинена гестаційною дієтою з низьким вмістом білка (LPD) та посилена післяпологовими ін’єкціями підсвідомих доз інтерлейкіну-1β (IL1β) та модель.

Ефекти лікування карбетоцином, селективним, тривалим, дифузійним агоністом мозку окситоцину, оцінювали за допомогою комбінації гістологічних, молекулярних та функціональних засобів in vivo та in vitro. У моделі подвійного впливу спостерігали запалення білої речовини, недостатню мієлінізацію та дефіцит поведінки, а окситоцинова система була змінена. Ранні постнатальні добавки з карбетоцином послаблювали активацію мікроглії на транскрипційному та клітинному рівнях та забезпечували довгострокову нейропротекцію. Центральні протизапальні ефекти карбетоцину були продемонстровані in vivo у нащадків та у моделі даніо про ранній нейрозапалення та відтворені in vitro на стимульованих сортованих первинних мікрогліальних культурах клітин щурів, підданих LPD. Лікування карбетоцином асоціювалось із сприятливим впливом на мієлінізацію, тривалу внутрішню зв'язок мозку та поведінку. Тому націлювання на окситоцинову сигналізацію в мозку, що розвивається, може бути ефективним підходом для запобігання перинатальному пошкодженню мозку, викликаному нейрозапаленням.

Внески та перспективи

Обнадійливі перші результати роботи групи відкривають шлях для клінічного використання карбетоцину у дітей з низькою вагою при народженні. Аналіз цього проекту, зокрема на молекулярному та механістичному рівнях, дасть змогу оцінити можливості перекладу використання карбетоцину для нейропротекції дітей із високим ризиком розвитку неврологічних наслідків до клініки.

Для подальшого

  • Hagberg H, Mallard C, Ferriero DM, Vannucci SJ, Levison SW, Vexler ZS, Gressens P. Роль запалення при перинатальній травмі мозку. Nat Rev Neurol. 2015 квітня; 11 (4): 192-208 Див. Статтю
  • Mairesse J, Gatta E, Reynaert ML, Marrocco J, Morley-Fletcher S, Soichot M, Deruyter L, Camp GV, Bouwalerh H, Fagioli F, Pittaluga A, Allorge D, Nicoletti F, Maccari S. Активація пресинаптичних окситоцинових рецепторів посилюється Вивільнення глутамату в вентральному гіпокампі щурів, що страждають від стресу перед пренатальним обмеженням. Психонейроендокринологія. 2015 грудня; 62: 36-46 Див. Статтю

Zinni M, Colella M, Batista Novais AR, Baud O, Mairesse J. Модуляція окситоцинової системи протягом перинатального періоду: нова стратегія нейропротекції незрілого мозку? Передній нейрол. 2018 квіт. 13; 9: 229. Дивіться статтю

Mairesse J, Zinni M, Pansiot J, Hassan-Abdi R, Demene C, Colella M, Charriaut-Marlangue C, Rideau Batista Novais A, Tanter M, Maccari S, Gressens P, Vaiman D, Soussi-Yanicostas N, Baud O. Агоніст рецепторів окситоцину зменшує перинатальне пошкодження головного мозку, орієнтуючись на мікроглію. Глія. 2019 лютого; 67 (2): 345-359 Переглянути статтю

Карбетоцин, черепно-мозкова травма, новонароджений, окситоцин, запалення, біла речовина, кора рухова, нейропротекція, щури.