Внутрішня хвороба діабету 1 типу - від науки до здоров’я

Підзаголовок

Все частіше зустрічається аутоімунне захворювання

Діабет відповідає тривалому підвищенню концентрації глюкози в крові: це називається гіперглікемією. При діабеті 1 типу ця порушення регуляції зумовлена дефіцитом інсуліну - гормону, який регулює рівень цукру в крові. Потенційно дуже серйозний, якщо його не зупинити, діабет 1 типу зараз дуже добре управляється (але не виліковується) за допомогою екзогенного прийому інсуліну. Таким чином, пацієнти, які отримують користь від інсулінотерапії, мають тривалість життя, еквівалентну решті населення. Тим не менше, дослідження продовжують розшифровувати механізми захворювання з особливою метою зрозуміти, як його запобігти, а також вдосконалити лікування.

Час читання

20 хвилин

Останнє оновлення

10.04.19

Файл, створений за співпраці Роберто Маллоне, команди діабету типу 1: Толерантність, біомаркери та терапія Т-клітинами, блок 1016 Inserm/CNRS/Université Paris Descartes, Institut Cochin, Париж

Розуміння діабету 1 типу

У людей з діабетом 1 типу, недостатнє - або навіть відсутність - виробництва інсуліну викликає тривале підвищення концентрації глюкози в крові (або цукру в крові). Інсулін, гормон, необхідний для регулювання рівня цукру в крові, зазвичай виробляється спеціалізованими клітинами підшлункової залози: острівці β-клітин Лангерганса.

Діабет 1 типу, аутоімунне захворювання

Діабет 1 типу (T1D) спричинений дисфункцією Т-лімфоцитів (клітин імунної системи), які починають ідентифікувати β-клітини підшлункової залози як чужорідні для організму пацієнта клітини та усувати їх. Отже, це аутоімунне захворювання, яке виявляється за наявністю аутоантитіл.

Симптоми проявляються через кілька місяців або навіть років після початку цих подій, коли більшість цих клітин, що виробляють інсулін, були знищені. Довгий час вважався "дитячим діабетом", T1D може виникнути в будь-якому віці.

Нестача інсуліну: наслідки

Інсулін сприяє надходженню глюкози в багато типів клітин, включаючи м’язові клітини, адипоцити (жирові клітини) та гепатоцити (клітини печінки). Відсутність цього гормону заважає організму зберігати цукор. Тому це тягне за собою великий ризик гіперглікемії під час прийому їжі. Для пацієнтів на інсулінотерапії також є ризик гіпоглікемії між прийомами їжі, у разі ін’єкції надмірної дози інсуліну. Ці гіпоглікемії можуть бути серйозними за відсутності швидкого споживання цукру, особливо з ризиком коми.

Коли немає глюкози для живлення органів, особливо мозку та серця, організм має резервне рішення: він використовує накопичений жир для виробництва альтернативних енергетичних речовин, які називаються кетонами. Однак накопичення кетонових тіл у крові є токсичним для організму: ми говоримо про певний рівеньдіабетичний кетоацидоз. Це проявляється різними симптомами, включаючи біль у животі, і саме по собі може призвести до коми.

Ризик серйозних ускладнень через 10-20 років

Щодня у пацієнтів з погано контрольованим діабетом ці події шкідливі для органів. Крім того, недостатній контроль глікемії призводить до серйозних довгострокових ускладнень, що виникають через кілька років після настання дисбалансу (часто до 10-20 років після).

Ці ускладнення стосуються головним чином серця та судин, які першими пошкоджуються надмірною та постійною концентрацією глюкози в крові. Таким чином, діабет призводить до пошкодження судин, збільшуючи ризик атеросклерозу, інфаркту міокарда, інсульту або артеріїту нижніх кінцівок. Діабет також вражає дрібні артерії, що живлять нирки, нерви нижніх кінцівок та сітківку ока - це відомо як мікросудинні ускладнення.

Цукровий діабет (1 і 2 типи разом узятих) збільшує ризик інфаркту міокарда в три-п’ять разів. Захворювання також збільшує ризик ниркової недостатності (що вимагає діалізу або навіть трансплантації), ампутації нижньої кінцівки через артеріїт або сліпоти.

Визначення походження

Початок аутоімунної реакції, що викликає діабет 1 типу, залежить відпоєднання схильних генів та факторів навколишнього середовища. За винятком рідкісних випадків діабету 1 типу, пов'язаних із захворюваннями моногенного походження (такими як синдроми APECED та IPEX, що призводять до множинних аутоімунних пошкоджень), генетичні варіації, пов'язані з цим захворюванням, численні. Найбільш часте відкриття на сьогоднішній день локалізоване в генах системи HLA, які беруть участь в імунній толерантності до клітин "Я". Що стосується інкримінованих факторів навколишнього середовища, вони все ще вивчаються (див. Нижче).

Все частіша хвороба

Діабет 1 типу становить приблизно 10% випадків діабету у Франції та в усьому світі. Половина випадків трапляється до 20 років. В даний час у Франції захворюваність на діабет 1 типу становить близько 15 випадків на 100 000 дітей віком до 15 років. Цей показник різниться залежно від країни, причому градієнт північ-південь в Європі відзначається більшим поширенням на півночі.

Протягом двадцяти років, кількість людей з діабетом 1 типу продовжує збільшуватися на рівні 3-4% на рік. Крім того, його початок стає все більш скоростиглим, зі значним збільшенням поширеності у дітей до 5 років. Причини цих подій на сьогодні незрозумілі, але виокремлено деякі модифікації середовища та його взаємодію з геномом: збільшення материнського віку, тип грудного вигодовування в перші місяці життя, харчові фактори, модифікація кишкової флори, вплив токсинів ... Найбільш чітко причетним фактором на сьогоднішній день є рівень зараження ентеровірусами (еховірус або коксакі В ).

Попереджувальні знаки та виявлення

Основним методом виявлення діабету на ранніх стадіях є вимірювання цукру в крові натще. Нормальний рівень цукру в крові становить приблизно 1 грам глюкози на літр плазми крові натщесерце. Він змінюється протягом дня, особливо збільшуючись протягом декількох годин після їжі, отже, необхідність проводити це вимірювання натщесерце вранці, але іноді і після їжі, щоб виявити більш стримані аномалії.

З вмістом цукру в крові Від 1,10 до 1,26 г/л, пацієнт розглядається переддіабетичний.
Якщо рівень цукру в крові перевищує 1,26 г/л протягом двох послідовних дозувань, оголошений діабет.

Інші критерії - цукор у крові після їжі, індукований цукор у крові, глікований гемоглобін (гемоглобін, на якому прикріпилася глюкоза) - можуть підтвердити або уточнити діагноз.

Однак пацієнти зазвичай консультуються пізніше, коли глікемічний дисбаланс вже спричинив клінічні ознаки: епізодигіперглікемія, пов'язані з a втомлений, a спрага інтенсивний, збільшення частоти позиви до сечовипускання та об’єм сечі та/або a втрата ваги незважаючи на хороший апетит, є провісниками хвороби.

Ці ознаки поділяють два типи діабету. Але наявність циркулюючих аутоантитіл у крові дозволяє проводити діагностику діабету 1 типу і відповідно адаптувати лікування.

Три стадії захворювання

Сьогодні експерти розглядають діабет 1 типу як континуум, що складається з трьох стадій:

Етап 1: Наявність аутоантитіл у крові виявляє a активація імунної системи проти β-клітин підшлункової залози, але пацієнт протікає безсимптомно, оскільки більшість продукуючих інсулін ß-клітин все ще присутні і функціонують.
Етап 2: Пацієнт все ще протікає безсимптомно, але точні метаболічні тести можуть виявити порушення функції підшлункової залози (затримка секреції інсуліну).
Етап 3: симптоми гіперглікемії запропонуйте пацієнтові проконсультуватися: на цьому етапі критична кількість ß-клітин вже знищено.

Експериментальні скринінгові програми з етапу 1, шляхом вимірювання рівня антитіл у крові, були розпочаті в декількох європейських країнах. В даний час вони стосуються людей, пов'язаних з пацієнтами, які в 10-20 разів частіше, ніж загальна популяція, самі заражаються цим захворюванням.

Інсулінотерапія, стандартне лікування

Лікування діабету 1 типу базується на підшкірні ін’єкції інсуліну, кілька разів на день, щоб компенсувати його недостатню продукцію організмом. Сьогодні використовуються аналоги людського інсуліну, вироблені генетично модифікованими бактеріями.

«швидкі» аналоги мають майже негайну та короткочасну дію, корисну для швидкого зниження рівня глюкози у разі прийому їжі.
аналоги ультраповільної дії (базальні інсуліни) активні близько 24 годин і забезпечують постійну присутність інсуліну в крові протягом дня, як у людини без діабету.

Ці два типи аналогів доповнюють один одного.

Правильне лікування часто призводить до наближення профілів глюкози до норми, таким чином запобігаючи виникненню довгострокових макро- та мікросудинних ускладнень. Тим не менше, інсулінотерапія є важким та хронічним лікуванням ("на все життя"): пацієнт повинен сам вимірювати рівень цукру в крові кілька разів на день, укол пальцем, і адаптувати дози інсуліну для ін'єкції. A терапевтична освіта має важливе значення, зокрема для обмеження ризику гіпоглікемії.

З флешки з глюкозою Тепер дозволяйте пацієнтам перевіряти рівень цукру в крові в будь-який час, не торкаючись пальця, завдяки невеликому датчику, встановленому на шкірі, який проводить вимірювання приблизно кожні 10 хвилин. З інсулінові помпи корисні також для деяких пацієнтів: розміром стільникового телефону та прикріпленим до пояса вони вводять інсулін безпосередньо через катетер. Пацієнт повинен як і раніше регулярно контролювати рівень цукру в крові, щоб адаптувати дози, що вводяться. І в наступні роки, штучна підшлункова залоза з'явиться на ринку. Вже на просунутій стадії розвитку, зокрема в університетській лікарні Монпельє, ці пристрої представлені у вигляді інсулінових насосів, обладнаних підшкірним датчиком для контролю рівня цукру в крові і здатних автоматично адаптувати дозу для введення з меншої кількості поза їжею.

І пересадка ?

У пацієнтів з діабетом протягом декількох років, захворювання яких більше не контролюється інсулінотерапією, Трансплантація острівця Лангерганса в печінку може бути лікувальним засобом. Клітини вводяться у вену, що веде до печінки. Вони вкладаються і реваскуляризуються в цьому органі, де починають виробляти інсулін. Цей підхід вимагає важкої імунодепресивної терапії та регулярного моніторингу, щоб уникнути відторгнення трансплантата. Це також обмежується кількістю доступних донорів. Це часто відбувається одночасно з трансплантацією нирки у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок. трансплантація підшлункової залози, Дуже важка операція, розглядається лише у крайніх випадках. В даний час у Франції щороку виконують близько 70 трансплантацій підшлункової залози.

Проблеми дослідження

Запобігання захворювань

Багато дослідницьких груп, зокрема в Інсермі, присвяченівиявлення факторів екологічного ризику пов'язані з діабетом, щоб можна було застосовувати профілактичні заходи. В даний час найбільш достовірною є інформація про кількість інфекцій ентеровірус. Профілактичні вакцинаційні випробування проти цих вірусів розпочнуться в 2021 році на міжнародному рівні. Вони будуть проводитись із суб’єктами, генетично схильними до діабету 1 типу (часто пов’язаними з пацієнтами), але у яких ще немає аутоантитіл.

Основний інтерес до імунотерапії

По суті, головне відкриття за останні кілька років полягає в тому, що ... у кожного є аутоімунні Т-клітини! То чому у всіх нас немає діабету? Є дві можливості, які не є виключними: або здорові особи мають механізми (які діабетики втратили), регулюючи ці лімфоцити, або діабет 1 типу - це також хвороба ß-клітин, що робить їх більш «видимими» для ауто-Т-лімфоцитів.

З клінічної точки зору, в даний час не існує лікування, яке б боролося з механізмами захворювання: ми обмежуємось лише компенсацією втрати інсуліну. Золото імунотерапевтичні підходи може піти далі, зупинивши саму хворобу. Таким чином, деякі дослідники працюють над своєрідною профілактичною антивакцинацією, спрямованою на безсимптомних людей. Йдеться про використання цільових антигенів, присутніх на β-клітинах, для «перенавчання» імунної системи, щоб переносити їх. Для людей, які вже мають симптоматику, кілька клінічних досліджень в даний час тестують моноклональні антитіла, спрямовані проти різних молекул, що беруть участь в аутоімунній реакції. Загальна ідея полягає в тому, щоб запобігти атаці Т-клітин на решту ß-клітин, таким чином зберігаючи залишкову продукцію інсуліну.

Регенерують бета-клітини

Дослідники також намагаються відновити клітини підшлункової залози з клітин-попередників in vivo. У 2013 році команда Inserm показала, що підшлункова залоза миші містить клітини, здатні трансформуватися в ß-клітини, що виробляють інсулін, у будь-якому віці. Якщо ці механізми знайдені у людини, препарати, що стимулюють диференціацію клітин-попередників у функціональні β-клітини, можуть з’явитися апріорні фактори транскрипції, що діють на гени диференціації.