Воланесорсен - застосування, ефект, побічні ефекти жовтий список

Активний інгредієнт Volanesorsen (Waylivra®) - антисмисловий олігонуклеотид, який використовується для лікування генетично підтвердженого сімейного синдрому хіломікронемії (FCS). FCS - це дуже рідкісний стан, який спричиняє сильно підвищений рівень тригліцеридів, що пов’язано з високим ризиком панкреатиту.

застосування

Активний інгредієнт Воланесорсен використовується для допоміжного лікування (на додаток до дієти) генетично підтвердженого сімейного синдрому хіломікронемії (ФСС) з високим ризиком панкреатиту у пацієнтів, які не реагували належним чином на дієту та знижувальну тригліцеридів.

Тип програми

Volanesorsen схвалений на німецькому ринку як попередньо наповнений шприц і вводиться підшкірно. Активний інгредієнт можна вводити в живіт, стегна та зовнішні сторони надпліч.

фармакологія

Фармакодинаміка (ефект)

Воланэсорсен, 2'-O- (2-метоксиетил) (2'-MOE) антисмисловий олігонуклеотид (ASO) другого покоління, є інгібітором аполіпопротеїну C-III (ApoC-III). Так званий ДНК-подібний антисмисловий препарат здатний запобігти утворенню білків, які беруть участь у процесі захворювання або відповідають за це.
Антисмислові ліки зв'язуються з певною послідовністю РНК, викликаючи розпад РНК дією природного клітинного ферменту, який називається РНКаза Н1. Цей механізм дозволяє антисмисловим препаратам вибірково інгібувати певний асоційований із захворюваннями білок.

Воланесорсен дуже специфічно зв'язується з інформаційною РНК (мРНК) ApoC-III і, таким чином, призводить до деградації цієї мРНК, що додатково перешкоджає трансляції ApoC-III, який діє як інгібітор кліренсу тригліцеридів. Активний інгредієнт дуже стабільний і має тривалий період напіввиведення в тканинах, що дозволяє його вводити щотижня. ApoC-III - це білок, який переважно виробляється в печінці і відіграє центральну роль у метаболізмі тригліцеридів.

Як антисмисловий препарат волансорсор не метаболізується системою CYP450 і має мінімальний ризик взаємодії з ліками, що метаболізуються цими шляхами.

РНК відіграє центральну роль у експресії всіх генів. Оскільки кожна послідовність всередині РНК може бути розпізнана за допомогою взаємодоповнення основних пар, синтетичні олігонуклеотиди та міміметики олігонуклеотидів пропонують загальну стратегію контролю процесів, пов'язаних із захворюваннями. Існує два антисмислових підходи до регулювання експресії за допомогою розпізнавання клітинних РНК:

одноланцюгові антисмислові олігонуклеотиди та
Дуплексні РНК.

Volanesorsen - приклад антисмислової технології. У випадку ФКС функція ферменту ліпопротеїнліпази (ЛПЛ) порушується, внаслідок чого у пацієнтів дуже високі показники тригліцеридів (> 10 ммоль/л [880 мг/дл]). Як результат, FCS асоціюється з ризиком розвитку гострого та потенційно летального панкреатиту.

Фармакокінетика

Поглинання

Максимальні концентрації в плазмі зазвичай досягаються через 2–4 години після підшкірної ін’єкції. Абсолютна біодоступність волансорсенсу становила близько 80 відсотків після одноразової підшкірної ін'єкції (але це насправді повинно бути вищою, оскільки для визначення використовували AUC від 0 до 24 годин, а період напіввиведення> 2 тижні волансорсорсу).

розподіл

Після підшкірної ін’єкції волансорсор швидко та широко розподіляється в тканинах. Об'єм розподілу в рівноважному стані становив 330. Воланзорсор піддається високому, незалежному від концентрації зв’язуванню з білками плазми крові (> 98 відсотків) і не є субстратом або інгібітором P-GP, BCRP, OATP1B1 та -1B3, BSEP або OCT1 та -2 у дослідженнях in vitro.

Біотрансформація

Воланэсорсен не є субстратом для ферментів CYP. Він розщеплюється в тканині ендонуклеазами на більш короткі олігонуклеотиди, які потім метаболізуються як субстрати екзонуклеазами.
Дослідження in vitro також показують, що волансорсен не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 і не є індуктором CYP1A2, CYP2B6 та CYP2B6 та CYP2B6.

елімінація

Елімінація відбувається як через тканинний метаболізм, так і через ниркову екскрецію. Швидкість відновлення вихідної речовини в сечі низька (менше 3 відсотків дози, введеної підшкірно, протягом 24 годин після ін’єкції). Батьківська речовина та коротколанцюгові метаболіти (пента-, гекса- та гептамери) становили близько 26% та 55% олігонуклеотидів, виявлених у сечі. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно від 2 до 5 тижнів після підшкірної ін’єкції.
На тваринній моделі елімінація волансорсорсу відбувалася дуже повільно і переважно за допомогою ниркової екскреції. Це показує, що швидкий кліренс плазми в основному зумовлений поглинанням тканин. У людини в сечі виявляли як волансорсен, так і коротші метаболіти олігонуклеотидів (переважно метаболіти гептамеру, отримані в результаті делеції 3 'або 5').

Лінійність/нелінійність

Після одноразового та багаторазового введення Cmax волансорсену у здорових добровольців був пропорційним дозі в діапазоні доз від 100 до 400 мг, тоді як AUC зростала дещо непропорційно дозі в цьому діапазоні. Для досягнення стійкого стану потрібно близько 3 місяців.

дозування

Рекомендована початкова доза становить 285 мг у 1,5 мл розчину для ін’єкцій, що вводиться підшкірно один раз на тиждень протягом 3 місяців. Через 3 місяці частоту дози слід зменшувати до 285 мг кожні 2 тижні.

Якщо після шести місяців лікування відповідь можна класифікувати як неадекватну, якщо кількість тромбоцитів знаходиться в межах норми, частоту дози можна збільшити до 285 мг один раз на тиждень. Якщо вища доза 285 мг один раз на тиждень не призведе до значного додаткового зниження рівня тригліцеридів через 9 місяців, дозу слід знову зменшити до 285 мг кожні 2 тижні.

Повні рекомендації щодо дозування можна знайти в інформації про продукт.

Побічні ефекти

Наступні побічні ефекти є дуже поширеними при застосуванні воланзорсорсу:

Тромбоцитопенія
Реакції в місці ін’єкції.

Взаємодія

Клінічних досліджень лікарських взаємодій не проводилось.
Не слід очікувати клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між волансорсорсеном та транспортерами лікарських засобів, а також субстратами, індукторами або інгібіторами ферментів цитохрому P450 (CYP).

Протипоказання

Volanesorsen не можна використовувати у:

Підвищена чутливість до діючої речовини
Хронічна або причинно незрозуміла тромбоцитопенія (тромбоцити 9/л).

Вагітність/лактація

Немає даних про використання волансорсорсу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на пряме або непряме пошкодження репродуктивної здатності.

В якості запобіжного заходу препарат не слід застосовувати під час вагітності.

Потрібно прийняти рішення щодо того, чи слід переривати грудне вигодовування, або відмовлятися від лікування Воланессорсеном або припиняти лікування. Слід враховувати як користь грудного вигодовування для дитини, так і користь терапії для жінки.

Вміння керувати автомобілем

Воланесорсен не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Додаткову інформацію можна знайти у відповідній інформації про спеціаліста.

Інструкція по застосуванню

Контроль тромбоцитів та корекція дози

Якщо кількість тромбоцитів нижче 140 × 10 9/л перед початком терапії, приблизно через тиждень необхідно провести інше визначення. Якщо при другому визначенні кількість тромбоцитів залишається нижче 140 × 10 9/л, терапію Воланессорсеном не можна починати.

Після початку терапії кількість тромбоцитів необхідно перевіряти принаймні раз на два тижні, залежно від визначених значень. Впровадження та моніторинг терапії повинні бути адаптовані відповідно до лабораторних показників, як це можна знайти в інформації спеціаліста.

Якщо терапію припинено через важку тромбоцитопенію, слід ретельно продумати, чи слід починати терапію, навіть якщо кількість тромбоцитів знову становить ≥ 100 × 10 9/л.

Альтернативи

Інгібітор тригліцеридів Volanesorsen слід розглядати як стрибкову інновацію. Це єдиний на сьогоднішній день препарат, затверджений для лікування пацієнтів із сімейним синдромом хіломікронемії (FCS).