Вплив 3,0 мг ліраглутиду на ожиріння та середнє або тяжке ожиріння
предметів
реферат
Передумови:
Ожиріння сильно пов'язане з поширеністю обструктивного апное сну (OSA), і, як було показано, втрата ваги зменшує тяжкість стану.
Завдання:
Щоб визначити, чи зменшило 3,0 мг ліраглутиду тяжкість OSA порівняно з плацебо, використовуючи первинну кінцеву точку зміни індексу апное-гіпопное (AHI) через 32 тижні. Ефективність ліраглутиду для схуднення також вивчалася.
Теми/методи:
У цьому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні учасники не діабету із ожирінням, які були середньої тяжкості (AHI 15-29, 9 подій h -1) або важкими (AHI 30 подій h -1), мали OSA і не бажали/не брали участі в Здатний використовувати безперервний позитивний дихальний шлях. Тиск терапії рандомізували до 3,0 мг ліраглутиду (n = 180) або плацебо (n = 179) протягом 32 тижнів, як доповнення до дієти (500 ккал на день-1 дефіцит), так і до фізична активність. Основні характеристики були подібними в обох групах (середній вік 48, 5 років, чоловіки 71, 9%, 49, 2 події AHI h -1, важка ОСА 67, 1%, 117, 6 кг маси тіла, індекс маси тіла 39, 1 кг м -2, Переддіабет 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).
Результати:
Через 32 тижні середнє зниження AHI було більшим із ліраглутидом, ніж із плацебо (-12, 2 проти -6, 1 подія h -1, розрахункова різниця в лікуванні: -6, 1 подія h -1 (95% довірчий інтервал (CI)), −11, від 0 до - 1, 2), P = 0, 0150). Ліраглутид спричинив більший середній відсоток втрати ваги порівняно з плацебо (-5,7% проти -1,6%, передбачувана різниця в лікуванні: -4,2% (95% ДІ, -5,2 до -3,1%), Р 1 Поряд із денною гіперсомноленцією, за оцінками, спостерігається приблизно у 14% чоловіків та 5% жінок у віці 30-70 років.2 OSA асоціюється з множинними супутніми захворюваннями (включаючи ожиріння), зниженням якості життя, збільшенням аварій на транспортних засобах та підвищеним ризиком серцево-судинної смертності 3, 4, 5, 6 Ожиріння вважається найважливішим фактором ризику розвитку ВСА. 7, 8 Крім того, взаємозв'язок між ожирінням та ВОС виявляється двонаправленим.5 Приблизно 60-70% людей з ОСА мають надлишкову вагу, 9, 10 і приблизно 58% випадків OSA середнього та важкого ступеня обумовлені ожирінням
Встановлено, що втрата ваги зменшує тяжкість OSA та покращує насиченість крові киснем та параметри архітектури сну, а також якість життя, про яку самостійно повідомляють. 11, 12, 13, 14, 15 Показано, що позитивні ефекти початкової втрати ваги на тяжкість OSA зберігаються протягом тривалого періоду, незважаючи на збільшення ваги. 13, 16, 17 Сучасні рекомендації з клінічної практики рекомендують втрату ваги у дорослих із ожирінням та ОСА. 18, 19
45 Носовий постійний позитивний тиск у дихальних шляхах (CPAP) вважається золотим стандартом для середньої та важкої OSA. Однак відповідність часто є неоптимальною (46–83% пацієнтів не вдається), і CPAP не розглядає основну патофізіологію (тобто ожиріння) у осіб із ожирінням із OSA. 20 Варіанти лікування обмежені для людей із ожирінням та середньою або важкою формою ОЗА, які не можуть або не хочуть застосовувати CPAP.
Ліраглутид, аналог глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) з 97% гомологією до людського GLP-1, схвалений для лікування діабету 2 типу в дозах один раз на добу до 1,8 мг . 21 Ліраглутид нещодавно отримав дозвіл на продаж для контролю ваги у дозі 3,0 мг. 22, 23, 24 Механізм схуднення ліраглутиду у людини заснований на зменшенні апетиту з подальшим зменшенням споживання енергії, а не збільшенням витрат енергії. 25-й
Метою цього 32-тижневого рандомізованого контрольованого дослідження було дослідити, чи зменшували 3,0 мг ліраглутиду тяжкість OSA порівняно з плацебо (як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю, так і до збільшення фізичної активності) у осіб із ожирінням та Помірний або середній ступінь хвороби зменшить тяжкий рівень OSA, який терапія CPAP не бажала або не могла використовувати. Хоча обидва втручання оцінювали разом із зміною способу життя, вони далі називаються "ліраглутид" та "плацебо". Ефективність ліраглутиду для схуднення та взаємозв'язок між втратою ваги, кінцевими показниками апное уві сні та якістю життя, пов'язаною зі сном/здоров'ям.
Матеріали та методи
Огляд дослідження
Це 32-тижневе рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване плацебо дослідження паралельних груп було проведене в період з червня 2012 року по червень 2013 року в 40 місцях в США та Канаді (рис. 1). Дослідження проводилось відповідно до Гельсінської декларації 26 та Керівних принципів належної клінічної практики. 27 місцевих інституційних оглядових рад схвалили протокол та всі зміни. Усі учасники дали письмову заяву про згоду.
Експериментальне встановлення. ЕОТ, закінчення лікування; FU, подальші дії.
Присутні
Повний перелік критеріїв включення/виключення можна знайти в Додатковій таблиці E1. До участі могли брати участь чоловіки та жінки у віці від 18 до 64 років зі стабільною масою тіла (2-е. У осіб, які мали право на участь, спостерігались події з помірною (Індекс апное-гіпопное (AHI) 15, 0-29, 9 подій h -1) або важкою ( AHI 30,0 події h -1) з діагнозом OSA та неможливістю або небажанням застосовувати CPAP-терапію, особи з центральним апное сну та/або діабетом 2 типу або 1 були виключені із зарахування.
втручання
Параметри цілі
Оцінки полісомнографії (PSG) (включаючи AHI, параметри насичення киснем крові, параметри архітектури сну та нічний пульс) проводили під час нічних клінік у тижні -1 (скринінг), 12 та 32, а дані отримували централізовано від Clinilabs (Нью-Йорк, США). Нью-Йорк, США). Параметри маси тіла та життєво важливі параметри оцінювали під час кожного візиту у тижні від 0 до 32. Після рандомізації параметри глікемії, ліпіди натще, серцево-судинні біомаркери та якість життя оцінювали через тиждень 0, 12 та 32. Також глюкозу в плазмі натще оцінювали на 4, 8, 20 та 28 тижнях.
Оцінки безпеки включали побічні явища, стандартні лабораторні тести, фізичні огляди, електрокардіограми та психічне здоров’я (Опитувальник здоров’я пацієнтів-9 та Шкала оцінки тяжкості самогубств Колумбії). Особлива увага була приділена певним типам побічних ефектів, у тому числі пов’язаним із ожирінням та/або втратою ваги або побічними ефектами, що стосуються класу агоністів рецепторів GLP-1 (Додаткова таблиця E2).
Статистичний аналіз
Розмір вибірки розраховували за допомогою двостороннього t-тесту з рівнем значимості 5%. Розмір вибірки 308, за оцінками, забезпечував потужність 85% для фіксації різниці в лікуванні 6 подій h -1 для первинної кінцевої точки, припускаючи, що SD становить 17 подій h -1 (на основі попередніх публікацій). Розрахунок обсягу вибірки також базувався на припущенні, що 5% учасників віднімуть первинну кінцеву точку до завершення дослідження, не маючи даних для первинного аналізу (див. Наступний параграф). Насправді 7% учасників відмовились від дослідження, не надавши постбазових даних для первинної кінцевої точки (додаткові методи та додаткова таблиця E3).
Аналізи ефективності проводились на даних із повного набору аналізу, в якому брали участь усі рандомізовані учасники. Набір аналізу безпеки включав усіх рандомізованих учасників, які зазнали дози 1 досліджуваного препарату. Метод остаточного спостереження за лекцією спостереження був визначений для первинного та вторинного аналізу. Детальний опис підходу, що застосовується для первинної кінцевої точки, можна знайти в додаткових методах. Представлені результати базуються на останньому спостереженні щодо перенесення кредитів, якщо не зазначено інше. Надійність первинного аналізу досліджували за допомогою багаторазового аналізу чутливості за допомогою інших методів обробки відсутніх даних (додаткова таблиця E3).
Безперервні кінцеві точки аналізували, використовуючи заздалегідь визначений аналіз моделі коваріації з лікуванням, статтю та країною як фіксованими ефектами та вихідним ІМТ, віком та базовим значенням як коваріатами. Нульова гіпотеза була відхилена на рівні 5%, якщо двохвостий 95% довірчий інтервал (ДІ) виключав різницю в лікуванні 0. Заздалегідь визначені аналізи категоріальних кінцевих точок проводили з використанням логістичної регресії з тими ж фіксованими ефектами та коваріатами, що і аналіз коваріації. Дослідницький аналіз впливу втрати ваги на вибрані кінцеві точки проводився post hoc. Постійний аналіз коваріаційних моделей також включав коваріат зміни ваги (% або кг) та вивчав його взаємодію з іншими ефектами (наприклад, вихідна категорія тяжкості OSA). Для кількох тестів вторинного аналізу коригування не проводилось, і результати слід оцінювати відповідно.
Якщо не зазначено інше, середні зміни від вихідного рівня повідомляються як спостережувані середні значення ± sd (або se) в основному рукописі. Розрахункове середнє відхилення моделі від базового рівня наведено в додатковій таблиці E4. Дані безпеки узагальнені описово. Статистичний аналіз проводили за допомогою програмного забезпечення SAS версії 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Результати
Пробне населення
З 359 рандомізованих учасників дослідження завершили 276 (ліраглутид: 134 (74%), плацебо: 142 (79%)) (рис. 2). Більша частка учасників переїхала через АЕ в ліраглутиді, ніж у групі плацебо (12% проти 3%); Шлунково-кишкові недуги найчастіше призводили до виходу суду із групи ліраглутидів. У групі плацебо погодилося більше учасників, ніж у групі ліраглутидів (11% проти 7%).
Процедура випробування. Учасники не можуть розглядатися для участі у пробних програмах як більше ніж один критерій включення/виключення. * Учасники не отримали досліджуваний препарат і відмовились від дослідження. ** Невиконання протоколу випробувань включало, серед іншого, неправильне поводження з випробовуваним продуктом, недотримання плану відвідування та дієтичних рекомендацій, а також не заповнення анкет у зв'язку з тестами.
Базові характеристики рандомізованих учасників були однаковими між двома групами лікування (Таблиця 1). 28, 33 Відповідно до вищої поширеності OSA серед чоловіків,> 70% учасників дослідження були чоловіками. Більшість учасників мали серйозний OSA (
67%). Середній вихідний рівень AHI, який становив приблизно 49 подій h -1, показав високу тяжкість захворювання. Приблизно половина учасників з помірним ВСА були жінками, тоді як учасники з важким ВСА були переважно чоловіками (
80%). Загалом, учасники з важкою формою OSA були більш важкими та мали більше супутніх захворювань, ніж ті, що мали середню OSA.
Кінцеві точки полісомнографії
Зміни PSG, якості життя та кардіометаболічних кінцевих точок після 32 тижнів лікування. ( a ) Зміни в ПСГ та якості життя. ( ) Зміни в кардіометаболічних кінцевих точках. На лісових ділянках вказані розрахункові відмінності в лікуванні (ETD)/коефіцієнти шансів та 95% ДІ. Дані беруться з повного набору аналізу (останнє передане спостереження (LOCF)). Базові дані є середнім значенням ± SD для параметрів, отриманих за допомогою PSG; учасники без оцінок PSG після вихідного рівня були виключені з аналізів. З міркувань якості життя та кардіометаболічних показників учасники без вимірювань були виключені з аналізів після початку дослідження. Крім того, учасники без базових вимірювань були виключені із змін, проаналізованих від базового рівня. Поліпшення/погіршення стосується змін порівняно з початковим рівнем 3,0 мг ліраглутиду порівняно із тими, що отримували плацебо. DBP, діастолічний артеріальний тиск; ESS, шкала сонливості Епворта; FPG, глюкоза в плазмі натще; Я, одужання; ODI, індекс десатурації киснем; SpO 2, насичення киснем; WASO, час пробудження після початку сну.
Вага тіла та відповідні кінцеві точки
Середня маса тіла безперервно зменшувалась у групі ліраглутиду 3,0 мг протягом 32 тижнів (рис. 3b). У групі плацебо середня крива втрати ваги виявилася плато приблизно на 12 тижні. На 32 тижні середня втрата ваги з ліраглутидом була значно вищою, ніж при плацебо (-5, 7 ± 0,4% проти -1, 6 ± 0,3%, передбачувана різниця в лікуванні: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2 до -3, 1%), P -1 для вихідних когорт AHI -1 (P -1, передбачувана різниця в лікуванні 2, 1 удару хв -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) Під час 8-годинної оцінки PSG спостерігалося нормальне фізіологічне падіння нічного пульсу в обох групах лікування, але в меншій мірі при застосуванні ліраглутиду (додатковий малюнок E3) порівняно з попередніми результатами при дозах ліраглутиду до 1,8 мг при цукровому діабеті, не було виявлено нових проблем безпеки з ліраглутидом 3,0 мг під час клінічної лабораторної оцінки, фізичних оглядів та оцінки електрокардіограми. Жодних не виявлено в оцінках психічного здоров’я за опитувальником здоров’я пацієнтів-9 та шкалою оцінки тяжкості самогубств Колумбії помітні відмінності між Відзначено ліраглутид та плацебо.
обговорення
49 подій h -1), статистичне/клінічне значення зниження AHI за допомогою ліраглутиду може бути більш очевидним у пацієнтів з менш важкою формою захворювання (тобто легкою та середньою). Це предмет для подальшого вивчення.
Профіль безпеки 3,0 мг ліраглутиду у цьому дослідженні узгоджувався з раніше спостеріганим профілем безпеки 1,8 мг ліраглутиду при цукровому діабеті та 3,0 мг ліраглутиду в інших дослідженнях програми управління вагою. 21, 37, 46 Нових проблем безпеки не виявлено. Як зазвичай спостерігають у агоністів рецепторів GLP-1, 47, 48 транзиторні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (головним чином нудота) були більш поширеними при застосуванні ліраглутиду 3,0 мг, але, як правило, стихали після перших 8 тижнів лікування.
Однією з сильних сторін дослідження є обсяг вибірки близько 360 учасників. Крім того, ретельний запис даних PSG у певних місцях сну та центральне зчитування всіх результатів PSG підвищили надійність даних. Дослідження було обмежене тривалістю 32 тижні, що не дозволяло досягти максимальної втрати ваги та спостерігати тривалість впливу на параметри, пов'язані з OSA, та масу тіла. Хоча влада зберігалася, приблизно 23% учасників обох груп відійшли до завершення судового розгляду. Цей рівень виснаження є обґрунтованим, враховуючи складність утримання пацієнтів на дослідженнях апное уві сні (через дискомфорт/стрес, пов’язаний з оцінками PSG протягом ночі), і є рівним такому в іншому великому дослідженні OSA . 11 Важливо, щоб результати для первинної кінцевої точки, як правило, відповідали різним методам обробки відсутніх даних.
Висновок
У пацієнтів із ожирінням та середньою або важкою формою ОЗА 32 тижні лікування 3,0 мг ліраглутиду (у поєднанні зі зміною способу життя) призвели до значно більшого зниження рівня АГІ та покращили кілька інших показників серцево-судинного ризику в порівнянні, зокрема Вага тіла, рівень цукру в крові та СДП при застосуванні плацебо (тобто лише модифікація способу життя). Більша втрата ваги призвела до більших покращень AHI та інших кінцевих точок, пов’язаних зі сном. Це дослідження припускає, що 3,0 мг ліраглутиду у поєднанні з дієтою та режимом фізичних вправ можуть бути корисними як компонент управління вагою комплексного терапевтичного підходу до управління OSA. Через кількість корисних фармакодинамічних ефектів, ліраглутид 3,0 мг також може бути корисним засобом для осіб, які вже перебувають на лікуванні CPAP.