Вплив гена годинника Reverbα на лікування ожиріння

Жульєн Делезі, Поль Певе та Етьєн Шалле *

вплив

Відділ нейробіології ритмів, Інститут клітинних та інтегративних нейронаук, CNRS UPR 3212, пов'язаний із Страсбурзьким університетом, 5, rue Blaise Pascal, 67084 Страсбург, Франція

Через постійно зростаючу поширеність ожиріння, яке можна визначити як надлишок жирової маси, стало головною проблемою охорони здоров’я, оскільки перевантаження жиру пов’язане з численними метаболічними ускладненнями, такими як діабет, гіпертонія та атеросклероз. Окрім генетичних факторів, двома основними причинами ожиріння є надмірне споживання висококалорійної їжі та малорухливий спосіб життя [1, 2]. Характеризується нещодавно, тимчасова дезорганізація є обтяжуючим фактором, який сприяє метаболічним порушенням [3]. Звідси необхідність враховувати добову ритмічність прийому їжі та енергетичний обмін.

Поняття "хронобизм"

Молекулярні годинники в мозку та периферичних органах регулюють нашу фізіологію протягом доби. Ці ендогенні варіації, звані циркадними ритмами (від лат близько: приблизно, та вмирає: день), дозволяють організмам передбачати та бути готовими до періодичних змін у навколишньому середовищі, включаючи цикл світло-темний та доступність їжі. Однак незвичні умови освітлення (вплив світла протягом ночі) або їжа, прийнята часом, непридатна для організму (протягом годин, зазвичай присвячених сну), є як ситуацією десинхронізації (тобто (тобто, що змінює добову ритмічність), так і факторами ризику метаболізму. Ці аргументи змусили нас визначити поняття "хронобезність", тобто перевантаження ліпідів, спричинене циркадною дезорганізацією [4].

Годинникові білки

Добові ритми виробляються мережею ендогенних годинників, основний з яких розташований у супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса. Суперхіазматичний годинник в основному скидається навколишнім світлом, сприйманим сітківкою. Інші вторинні годинники та осцилятори широко розповсюджені по всьому тілу: сітківка ока та багато областей мозку, майже всі периферичні тканини, включаючи печінку, підшлункову залозу та жирову тканину. Ці вторинні годинники, здебільшого, дуже чутливі до ефекту синхронізації їжі.

Незалежно від розглянутої структури, функціонування циркадних годинників покладається на приблизно 24-годинні петлі саморегуляції, в яких беруть участь конкретні гравці, звані годинниковими білками. Серед них ГОДИННИК (або нейронний PAS-домен, що містить білок 2 [NPAS2]) та мозок і м'язи Арнт-подібний білок-1 (BMAL1) є регуляторами петлі позитивного зворотного зв'язку, їх димери можуть активувати транскрипцію багатьох інших тактових генів, таких як Період (Per) 1-2-3, криптохром (Cry) 1-2, і ядерні рецептори Рор (сирота-ядерний рецептор) α-β-γ і Реверберація α-β (все ще називається Nr1d1-2) (→) [9].

(→) Див. Новини М. Тебуля та Ф. Делоне, сторінка 689 цього випуску

Білки CRY та PER утворюють петлю негативного зворотного зв'язку шляхом інгібування трансактивації, індукованої гетеродимерами CLOCK/BMAL1 або NPAS2/BMAL1. Білки ROR та REVERB активують або пригнічують транскрипцію Bmal1, Npas2 і Годинник, визначення арматурної петлі. Крім того, посттрансляційні модифікації, такі як фосфорилювання годинникових білків, також модулюватимуть їх транскрипційну активність або здатність до димеризації, а також їх субклітинну локалізацію та деградацію [5] (Фігура 1).

Відсутність Reverbα у природніх умовах призводить до надмірної експресії гена Lpl. Ген, що кодує ліпопротеїнову ліпазу (Lpl) належить до категорії генів, керованих годинником, оскільки його транскрипція ритмічна в жировій тканині, м’язах та печінці (на нижчих рівнях). Один з циркадних регуляторів Росії Lpl є годинниковим білком ГОДИННИКА, з BMAL1 або без нього. Надмірне вираження Годинник і Bmal1 у мишей з дефіцитом Реверберація α призводить до підвищення рівня мРНК, що кодує Lpl, особливо в білій жировій тканині (з [6]).

Роль REVERBα і Lpl у хронобезності

В недавньому дослідженні, опублікованому в Журнал FASEB [6], у співпраці зі Страсбурзькою лабораторією (мультидисциплінарний інститут Губерта Кур'єна, CNRS, Страсбурзький університет), лабораторією Тура (фізіологія розмноження та поведінки, Інра, CNRS, університет Франсуа Рабле) та лабораторією Ніцци (Інститут біології Вальрозу, CNRS, Університет Ніцци), ми демонструємо, що генетичні зміни молекулярних коливань, спричинені інвалідацією гена Реверберація α у мишей призводить до хронічного ожиріння та синдрому гіперглікемії [6], підкріплюючи думку про те, що адекватна тимчасова організація метаболічних подій, яка залежить від наших внутрішніх годинників, є важливою для збереження здоров’я.

Проведене в Chronobiotron, експериментальній платформі для тварин, що спеціалізується на аналізі біологічних ритмів (UMS 3415, CNRS та Страсбурзький університет), показує, що ген Реверберація α відіграє роль молекулярного інтегратора, що забезпечує використання енергетичних субстратів у потрібний час доби. Миші, чий ген Реверберація α інваліди ставали ожирінням та гіперглікемічними, навіть якщо вони їли однакову кількість їжі в той самий час доби та з таким самим рівнем фізичної активності, як контрольні миші. Основна різниця полягає в тому, як миші відчувають дефіцит Реверберація α метаболізують поживні речовини. Дійсно, ці миші страждають ожирінням, оскільки вони синтезують набагато більше жиру під час фази прийому їжі та активності, а також споживають менше вуглеводів під час фази відпочинку [6]. Насправді, ступінь ожиріння мишей не має дефіциту Реверберація α годується нормокалорійною дієтою, яка досягає норми нормальних мишей, які харчуються дієтою, багатою жиром, отже, гіперкалорійною. Крім того, ожиріння мишей з дефіцитом Реверберація α зростає в геометричній прогресії, якщо харчуватися такою висококалорійною дієтою (Малюнок 2).

Відсутність Reverbα у природніх умовах спричиняє збільшення ожиріння. Миші з дефіцитом Реверберація α (Реверберація α -/ -; червоні гістограми), які харчуються за стандартною дієтою, мають ожиріння вище (визначається як відношення жиру в організмі до маси тіла), ніж контрольні миші (Реверберація α +/ +; сині гістограми). Ця метаболічна зміна значно посилюється завдяки дієті з високим вмістом жиру (правильні гістограми) (після [6]).

Ліпопротеїн-ліпаза (Lpl) - це фермент, який гідролізує тригліцериди, що містяться в ЛПНЩ (ліпопротеїди дуже низької щільності) та хіломікронів та сприяє проникненню жирних кислот у клітини, м’язи та жирову клітковину зокрема. Наша робота також виявляє, що експресія гена, що кодує Lpl, у мишей з дефіцитом Реверберація α сильно виражений, конститутивно або в певний час циклу, залежно від розглянутого органу. Однак ми показуємо, що CLOCK, самостійно або з BMAL1, здатний активувати транскрипцію Lpl [6]. Це дерегуляція Lpl, що сприятиме використанню жирних кислот у м’язах та адипогенезу в білій жировій тканині, як вважають, спричинене надмірною експресією ГОДИННИКА за відсутності REVERBα (Фігура 1).

Інші нещодавно опубліковані дослідження демонструють синергію дії REVERBα та REVERBβ на циркадну ритмічність та метаболізм: миші, у яких два гени відключені, мають сильний стеатоз печінки, гіперглікемічні та майже аритмічні, навіть за наявності циклу світла та темряви [7–9] (→).

(→) Див. Новини М. Тебуля та Ф. Делоне, сторінка 689 цього випуску

Наші результати, як і ця інша робота, відкривають шлях для розробки нових терапевтичних стратегій, спрямованих на сигнальні шляхи, пов'язані з білками REVERB, для обмеження або лікування циркадних розладів та їх наслідків для енергетичного гомеостазу, як продемонстровано в інших роботах [10]. ].

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Дякую

Ми дякуємо усім співавторам нашої статті в журналі FASEB за допомогу.

Список літератури

  1. Барнесс Л.А., Опіц Дж.М., Гілберт-Барнесс Е. Ожиріння: генетичні, молекулярні та екологічні аспекти. Am J Med Genet A 2007; 143А: 3016–3034. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Bergouignan A, Rudwill F, Simon C, Blanc S. Фізична бездіяльність як винуватець метаболічної гнучкості: дані досліджень у режимі постільного режиму. J Appl Physiol 2011; 111: 1201–1210. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Delezie J, Challet E. Взаємодія між метаболізмом та циркадними годинниками: взаємні порушення. Ann NY Acad Sci 2011; 1243: 30–46. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Challet E. Циркадні годинники, порушення обміну речовин та хронобетизм. Ожиріння 2009; 3: 73–85. [Google Scholar]
  5. Дарденте Х. Генетична надмірність та синхронізація клітин у циркадних годинниках. Med Sci (Париж) 2008; 24: 270–276. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Delezie J, Dumont S, Dardente H, et al. Ядерний рецептор REV-ERBalpha необхідний для добового балансу вуглеводного та ліпідного обміну. FASEB J 2012 (у пресі). [Google Scholar]
  7. Bugge A, Feng D, Everett LJ, et al. Rev-erbalpha та Rev-erbbeta координують захист циркадного годинника та нормальної метаболічної функції. Genes Dev 2012; 26: 657–667. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Чо Н, Чжао Х, Хаторі М та ін. Регулювання циркадної поведінки та метаболізму за допомогою REV-ERB-альфа та REV-ERB-бета. Природа 2012; 485: 123–127. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Teboul M, Delaunay F. Рецептори REVERBα та REVERBβ задають темп. Med Sci (Париж) 2012; 28: 689–692. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Solt LA, Wang Y, Banerjee S, et al. Регулювання циркадної поведінки та метаболізму синтетичними агоністами REV-ERB. Природа 2012; 485: 62–68. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Відсутність Reverbα у природніх умовах призводить до надмірної експресії гена Lpl. Ген, що кодує ліпопротеїнову ліпазу (Lpl) належить до категорії генів, керованих годинником, оскільки його транскрипція ритмічна в жировій тканині, м’язах та печінці (на нижчих рівнях). Один з циркадних регуляторів Росії Lpl є годинниковим білком ГОДИННИКА, з BMAL1 або без нього. Надмірне вираження Годинник і Bmal1 у мишей з дефіцитом Реверберація α призводить до підвищення рівня мРНК, що кодує Lpl, особливо в білій жировій тканині (з [6]).

Відсутність Reverbα у природніх умовах спричиняє збільшення ожиріння. Миші з дефіцитом Реверберація α (Реверберація α -/ -; червоні гістограми), які харчуються за стандартною дієтою, мають ожиріння вище (визначається як відношення жиру в організмі до маси тіла), ніж контрольні миші (Реверберація α +/ +; сині гістограми). Ця метаболічна зміна значно посилюється завдяки дієті з високим вмістом жиру (правильні гістограми) (після [6]).

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.