Вплив на больову терапію опіоїдів як знеболюючих засобів

Велика кількість знеболюючих препаратів, виготовлених з опію, а також синтетичні опіоїди, дуже ефективні в терапії болю. U

Це також цікаво з точки зору історії культури Засоби опію від сьогоднішнього виробництва Ліки від болю незамінний. Але також велика кількість знеболюючих препаратів, отриманих від них синтетичні опіоїди запропонувати пацієнтам один сьогодні сильний ефект у вашому Управління болем. В даний час дослідження розробляють нове покоління опіоїдних анальгетиків, які можуть одночасно зв’язуватися з кількома опіоїдними рецепторами з високою спорідненістю. За допомогою цього нового профілю дії хочеться досягти додаткових знеболюючих ефектів і меншої кількості побічних ефектів. Через проблему наркоманії особливо важливо для лікарів загальної практики враховувати психологічні фактори у пацієнтів при призначенні опіоїдних анальгетиків.

Опій і морфій

Про використання опіуму як болезаспокійливого засобу вже згадувалося в ассирійських працях з 7 століття до н. Chr. Описано. Висушений молочний сік (опіон) з незрілих плодів Papaver somniferum містить понад 40 алкалоїдів, з яких між 3–23% морфіну (Μορϕευζ = грецький бог сну) як найважливіший алкалоїд опію.

Назва сходить до фармацевта Ф. В. Сертюрнера, який започаткував хімію алкалоїдів із виділенням морфію. Морфін та опіоїди розвивають свою болезаспокійливу дію за допомогою так званих опіоїдних рецепторів. Таким чином, однак, виникає седативний, респіраторно-депресивний, протикашльовий, ейфоричний, дисфоричний, міотичний та антидіуретичний ефекти.

Якщо спочатку опіоїди називали центрально ефективними знеболюючими засобами, це вже не можна підтримувати через периферичні опіоїдні рецептори в кишкових м’язах і, перш за все, через їх утворення в запалених тканинах.

Морфін та опіоїди розвивають свій ефект як знеболюючі засоби за допомогою так званих опіоїдних рецепторів.

Опіоїдні рецептори бувають трьох підтипів і опосередковують вже згадані ефекти. Той факт, що вдалося виявити ці рецептори у всіх хребетних, призвів до інтенсивного пошуку власних (ендогенних) лігандів, оскільки не можна було припустити, що цю рецепторну систему слід створювати для певних складових рослин. Починаючи з 1970-х років, було виявлено ряд сімейств пептидів, які були міцно зв’язані з морфіновими рецепторами.

В даний час розрізняють три групи опіоїдних пептидів, які найбільше стимулюють такі рецептори:

Ендорфіни β-ендорфін μ-рецептор
Динорфін Динорфін A κ-рецептор
Енкефалін Мет-енкефалін δ-рецептор

Морфін є стандартом для знеболення опіоїдів, і його можна розділити на помірні, сильні та дуже сильні опіоїди.

Знеболюючі опіоїди → Опіоїди середньої сили

Опіоїди середньої сили включають

Трамадол (анальгетична ефективність 1/10 порівняно з морфіном),
Кодеїн (1/10),
Дигідрокодеїн (1/6),
Петидин (1/8) та
Декстропропоксифен (1/20).

Трамадол включає як опіоїдні, так і неопіоїдні компоненти, останні, ймовірно, зумовлені вивільненням серотоніну та пригніченням зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Менший знеболюючий ефект (1/10) у порівнянні з морфіном також супроводжується пригніченням дихання нижче, затримкою сечі, запорами та силою звикання, але більші дози не дають сильнішого знеболення. Трамадол являє собою транс-рацемат.

В Кодеїн на перший план висувається протикашльовий ефект, завдяки якому метилювання фенольної групи ОН захищає від кон’югуючих ферментів. Морфін виділяється через деметилювання в печінці, тому кодеїн можна розглядати як проліки морфіну. Ніякого знеболюючого ефекту неможливо досягти за допомогою кодеїну у людей, які не мають необхідного ферментного обладнання (приблизно 10% населення).

Поєднання кодеїну з парацетамолом можна зустріти в ряді змішаних анальгетиків, часто додатково з анальгетиками піразолу. Такі змішані препарати, здається, сприяють зловживанню тривалим вживанням, яке згодом може призвести до знеболюючої нефропатії. З іншого боку, гостре застосування при сильному болі із запаленням разом з ацетилсаліциловою кислотою можна вважати дуже ефективним методом.

Гідруючи подвійний зв’язок, кодеїн може бути перетворений в напівсинтетичний Дигідрокодеїн сформуватися, що характеризується вищою потужністю і може вважатися стандартним препаратом від помірного болю.

Петидин має "часткову структуру морфію" і не є опіоїдним знеболюючим засобом першого вибору через деякі недоліки. Коротка тривалість дії (2-3 години) та метаболіт норпетидин, який утворюється в печінці в невеликих кількостях шляхом деметилювання, має судомну та галюциногенну дію та має дуже тривалий період напіввиведення близько 15-20 годин (ризик накопичення), не є суттєвими недоліками.

Декстропропоксифен є лише частиною змішаних знеболюючих препаратів. Він деметилюється в печінці до норпропоксифену, який із періодом напіввиведення близько 30 годин створює ризик накопичення.

Знеболюючі опіоїди → сильні опіоїди

На додаток до морфію, до сильних опіоїдів належать частково синтетичні, більш ефективні знеболюючі гідроморфон (х 7,5) та оксикодон (х 2).

В обох сполуках функція C-6 карбінолу більше відсутня, але присутня як карбонільна функція. Це важливо, оскільки у випадку морфіну та напівсинтетичних опіоїдів із вільною спиртовою групою при С-6, глюкуронізація цього карбінолу забезпечує метаболіти, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр без попередньої декон’югації та надавати знеболюючий ефект через високу спорідненість до μ-рецепторів.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення "C (6) -O-глюкуроніду" може бути порушене і спричинити його накопичення. У такому випадку коригування дози є дуже важливим. З гідроморфоном та оксикодоном тепер не можуть утворюватися C (6) -O-глюкуроніди, і тому їх використання можливо також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Метадон і піритрамід представляють часткові структури морфіну, а метадон представляє рацемічну суміш завдяки центру асиметрії. З двох антиподів лише (-) - ізомер розвиває знеболюючий ефект, який перевищує ефект морфіну в чотири рази, (+) - антипод неефективний.

Метадон також має проблему метаболітів, які зберігаються протягом тривалого часу (до 75 годин), що становить значний ризик накопичення. У контексті замісної терапії слід підкреслити той факт, що метадон пригнічує симптоми абстиненції у наркоманів-опіатів.

Завдяки своїй молекулярній структурі піритрамід належить до групи метадону і має приблизно таку саму анальгетичну ефективність, як морфін (3/4), хоча побічні ефекти дещо менш виражені.

Структурно-ефектні взаємозв'язки

На основі морфіну як модельної речовини, найважливіші структурні елементи для опіоїдних ефектів представляють такі властивості:

стерично фіксована, ароматична система
це як заступник на четвертинному атомі вуглецю
S конфігурація цієї кварти. Атом С
основного атома азоту на відстані 2 атомів вуглецю до кварти. центр

Якщо дотримується цього "правила", зменшення молекулярної структури до петидинової або метадонової групи може бути досягнуто шляхом "зменшення" молекули морфіну.

Знеболюючі опіоїди → Дуже сильні опіоїди

Однак надзвичайно ефективний фентаніл (приблизно у 100 разів сильніший за морфін) не має часткової структури опіоїдів, але походить від нейролептиків. Через короткий період напіввиведення з плазми (приблизно 30 хв.), Він раніше використовувався в комбінації з нейролептиками для нейролептаналгезії.

група Aid. Дуже значним прогресом у терапії опіоїдних болів стало впровадження трансдермальних терапевтичних систем (пластирів фентанілу ТТС), завдяки яким безперервний, повільно вивільняється ефект знеболюючого засобу (через контрольну мембрану) призводить до депітації шкіри. Величезною перевагою цього застосування є те, що штукатурку потрібно міняти лише кожні 72 години.

Використання різних розмірів пластиру дозволяє контролювати кількість поставки (10 см2 ≡ 25 мкг фентанілу, 20 см2 ≡ 50 мкг, 30 см2 ≡ 75 мкг та 40 см2 ≡ 100 мкг на годину). Альфентаніл, Суфентаніл та Реміфентаніл є подальшими розробками фентанілу і використовуються лише в періопераційному знеболенні.

Опіоїди як знеболюючі засоби та часткові опіоїдні агоністи з агоністичними або антагоністичними ефектами при терапії болю

Бупренорфін є частковим агоністом μ- та κ-рецепторів з знеболюючим ефектом приблизно у 30 разів сильнішим, ніж морфін. Завдяки дзвіночковій кривій доза/ефект, лише досягнення ефекту досягається після досягнення максимального ефекту за рахунок збільшення дози.

Через надзвичайно сильну спорідненість до µ-рецептора його може важко витіснити лише налоксон; у разі пригнічення дихання слід застосовувати доксапрам, який стимулює безпосереднє дихання. Слід підкреслити, що бупренорфін навряд чи спричиняє запор, а м'яз сфінктера Одді (м'яз сфінктера) також не скорочується.

Налбуфін є антагоністом μ-рецептора та агоністом κ-рецептора. Це безпечний опіоїд, головним чином через пригнічення нижнього дихання в педіатрії.

Література:

Рамірес-Местр С, Рейес-Перес Á, Естеве Р, Лопес-Мартінес АЕ, Бернардес С, Єнсен Депутат. Рецепт ліків від опіоїдних болів при хронічних болях у центрах первинної медичної допомоги. Ролі прийому болю, інтенсивність болю, депресивні симптоми, катастрофа болю, стать та вік. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (17): E6428. Опубліковано 2020 вересня 3. doi: 10.3390/ijerph17176428

Günther T, Dasgupta P, Mann A, et al. Орієнтація на численні опіоїдні рецептори - покращені анальгетики зі зменшеними побічними ефектами?. Br J Pharmacol. 2018; 175 (14): 2857-2868. doi: 10.1111/bph.13809