Вроджені помилки метаболізму - ppt κατέβασμα

Вроджені метаболічні помилки, випущені MedTorrents.com

метаболізму

Частота: Вроджена помилка метаболізму (1908) Ген-фермент (1945) Молекулярна хвороба (1949) Метаболічна хвороба - кілька мутацій захворювання Частота: Гіперхолестеринемія 1/500 В. Гоше 1/200 000 1% gal 1 P - ----------------> glc 1 P -----------> glc 6 P

Клінічно ► при збільшенні споживання галактози (відповідно лактози, яка розпадається на глюкозу та галактозу!). Після народження виникають розлади травлення, такі як анорексія, блювота та діарея, які вимагають суворої диференціальної діагностики з гострим ентероколітом або з первинною недостатністю лактази.

Якщо хвороба не розпізнається на ранніх термінах і наполягає на прийомі молока з лактозою, вищезазначене асоціюється з жовтяницею, гепатомегалією, а потім спленомегалією, з часом побічного кровообігу. Однією з найважливіших ознак є ядерна катаракта. З часом додається затримка росту + затримка психомоторного розвитку, як при справжній метаболічній енцефалопатії. Часто еволюція переривається смертю.

Біологічно виявляється галактурія; гіпоглікемія; протеїнурія; генералізована аміноацидурія; відсутність в еритроцитах ферментів, що беруть участь у детермінізмі захворювання. Лікування дієтичне, з обов’язком скоростиглості, відповідно дієти без галактози, що досягається за допомогою безлактозного сухого молока типу Nan без лактози.

Помилки амінокислотного метаболізму (хвороби амінокислот) Хвороби амінокислот - це група вроджених помилок, пов’язаних з генетично обумовленими біохімічними порушеннями обміну амінокислот. На сьогоднішній день відомо понад 50 хвороб амінокислот. Фенотип цих відхилень характеризується абсолютно доброякісним вираженням (гістидинемія) до підступного розвитку енцефалопатії (фенілкетонурія) та до важких і швидко летальних відхилень (органічні кислоти, дефіцит циклу сечовини).

Розшифрований у більшості амінокислот патогенез складається з токсичного механізму, в основі якого лежить принцип ферментного блоку. G2 *, E2 * "Мутантний" ген та фермент A, B Накопичені продукти "вище" X, Y Альтернативний метаболічний шлях C, D Продукти з дефіцитом внизу

-«Накопичення» токсичних метаболітів першим наслідком: - накопичення токсичних метаболітів «вище» за течією COMA - цикл сечовини - лейциноз - органічна кислота ПРОГРЕСИВНО - аномалії мієлінізації, морфогенез, дегенерація - аномалії деградації нейромедіаторів «злоякісна» фенілкетонурія

Другий шлях: "нижче за течією" - дефіцит продуктів, які є необхідними для інших метаболічних шляхів. Напр. при фенілкетонурії тирозин серотонін

Фенілкетонурія Перша енцефалопатія, походження якої визнано біохімічною = дефіцит фенілаланінгідроксилази. Клінічні прояви: Діти при народженні нормальні! Поширені розлади травлення; Ураження шкіри (екзема);

судоми; Поганий нервово-психічний розвиток; Постійна, невмотивована агітація; Химерна поведінка; Світле волосся, блакитні очі; Мікроцефалія (поширена); Сеча: запах миші !

Біологічне збільшення фенілкетонів у сечі - фарбування зеленим кольором у реакції з перхлоридом заліза або феністексом Орто-гідрокси-феніл-оцтова кислота (у сечі): посилення Збільшення фенілаланінемії (N 1-3 мг%; до 20-50 мг%) Бактеріологічний процес Guthrie: Тест на пригнічення бактерій: ріст штаму B. Subtilis на живильному середовищі пригнічується антиметаболітом фенілаланіну.

Хроматографія сечових (та сироваткових) амінокислот Докази дефіциту фенілаланінгідроксилази (ферменту печінки). Лікування: ЛОФЕНАЛАК (рівень фенілаланіну = нормальний; значно нижче 10 мг%)

ГІПЕРЛІПЕМІЯ - заснована на типі ЛП (Фредріксон) ЛП = високомолекулярні комплекси (Li + P) = ліпідна транспортна форма L = CL, CE, TG, PL P = апопротеїни (Apo): ApoA, B, C, D, E 5 класів: хіломікрони - після їжі - 12 год ЛП з низькою щільністю - ЛПНЩ ЛП з низькою щільністю - холестерин ЛПНЩ 60% ЛП з середньою щільністю - ЛПН ЛП з високою щільністю - ТГ ЛПВЩ = 90-60%

Тип HLP Хіломікрони LDL ЛПОНЩ “залишки” ЛПНЩ Ензими Тип I прозорий + + _ AR- LPL (TG = 2000 мг%) TG Тип II a - + + + AD-рецептор відсутній для. ЛПНЩ (холестерин = 1000 мг%) холестерин II b хмарний Холестерин + TG Тип III ++ Невідомий дефіцит Холестерин + TG Тип IV + TG + холестерин V Тип Вторинний при діабеті Хіломікрони + TG

Диференціальна діагностика первинних гіперліпопротеїнемій із вторинними гіперліпідеміями

Типи HLP в залежності від концентрації холестерину та тригліцеридів CLS   ; TG 1000 мг%, HLP I, V

Нормальні та патологічні значення ліпопротеїдів плазми крові у дітей, за даними Girardet J.P. (2001) такі: Плазмові концентрації Бажаний Збільшений загальний холестерин (мг%) 200 ЛПНЩ-холестерин (мг%) 130 ЛПВЩ-холестерин (мг%)> 40 Тригліцериди (мг%) до 10 років 100 після 10 років 130

Лікування гіперхолестеринемії Дієтичне лікування: ► обмеження споживання їжі жирами, щоб вони не перевищували 30% від загального споживання енергії, з них 1/3 повинні бути насичені жирні кислоти, 1/3 поліненасичені жирні кислоти та 1/3 мононенасичені жирні кислоти; ► обмеження споживання холестерину максимум до 300 мг/добу (для немовлят 40 ферментів) = кислотні гідроксилази Накопичення в лізосомах субстрату. неметаболізована загибель клітин Накопичення неметаболізованого субстрату відбувається в: - ЦНС;

Мукополісахаридоз. (Санфіліппо) Гангліозидоз III Метахроматична лейкодистрофія МПЗ IV (Моркіо) Гангліозидоз IV Гоше МПЗ V (Ульріх-Шейе) Гангліозидоз V Фабрі МПЗ VI (Марото) Гангліозидоз VI

Мукополісахаридоз Синдром Герлера Ензиматична недостатність: α-гідруронідаза Клінічні та лабораторні дані: аутосомно-рецесивна o помутніння рогівки розумова відсталість ors спинно-поперековий кіфоз гепатослеменомегалія  важка серцева недостатність пупкова грижа ур густий гепаран сульфат і дерматан

Синдром Шейе Ферментативна недостатність: α-ідуронідаза (неповна) Клінічні та лабораторні дані: аутосомно-рецесивна помутніння рогівки жорсткі суглоби нормальний інтелект гепарансульфат та сульфат дерматану в сечі Можуть бути проміжні типи між сдр. Херлер і сдр. Шейє.

Синдром Хантера Дефіцит ферменту: сульфоідуронацульфатаза Клінічні та лабораторні дані: Х-пов'язана рецесивна груба фація гепатосленомегалія змінна розумова відсталість помутніння рогівки кіфоз сульфат гепарану та сульфату дерматану в сечі відсутні

Синдром СанФіліппо Дефіцит ферменту: Тип A: сульфенідаза Тип B: α-N-ацетилглюкозамідіназа Тип C: ацетил CoA- α-глюкозамідин-N-ацетаттрансфераза Тип D: α-N-ацетиглюкозамін-6 сульфатаза Клінічні та лабораторні дані: аутосомна рецесивна важка розумова відсталість зміни скелета вісцеромегалія грубі риси обличчя гепарансульфат у сечі Типи неможливо клінічно диференціювати.

Синдром Моркіо Ферментативна недостатність: N-ацетил-галактозамін-6-сульфатаза Клінічні та лабораторні дані: аутосомно-рецесивні важкі зміни скелета “platyspondylisis” помутніння рогівки сульфат кератану в сечі

Аномалії скелета при синдромі Моркіо

Синдром Марото Ламі Ферментативна недостатність: N-ацетил-галактозамін-4-сульфатаза Клінічні та лабораторні дані: аутосомно-рецесивна фація затримка грубого росту дорсо-поперековий кіфоз помутніння гепатоспленомегалія нормальний інтелект сульфат дерматану в сечі

Клітини Гоше в кістковому мозку Хвороба Гоше = AR = сфінголіпідоз - множинний дизостоз відсутній - ферментативне зберігання гліколіпідів - MPZ-нормальна агаридурія Дефіцит ферменту: глюкоцереброзид β-глюкозидаза Клітини Гоше в кістковому мозку

I. Хронічна форма - тип I (дорослий) частіше у східноєвропейських євреїв гепатоспленомегалія кісткові остеолітичні ураження накопичення глюкоцереброзиду в лізосомах системи РЕ Не має розумової відсталості Живе 6-8 років II. Гостра невропатична форма - тип II (немовлята), розумова відсталість макулярні плямисті вишневі клітини Гоше у кістковому мозку загибель відбувається через 1-2 роки накопичення глюкоцереброзиду в лізосомах системи RE та CNS III. Підгостра невропатія (тип III-юнацький) - через 10 років-неврологічні порушення - живе -60 років

GM2 Гангліозидоз: хвороба Тей-Сакса, хвороба Сандгофа Дефіцит ферменту: β-N ацетошексамінідази аутосомно-рецесивний b. Тей-Сакс зустрічається особливо у євреїв у Східній Європі b. Сендхофф - панетичні клінічні фенотипи ідентичні в 3-6 місяців гіпотонія гіперакузія розумова відсталість пляма жовтого плями смерть вишні настає у 2-3 роки юнацькі та дорослі форми хвороби Тей-Сакса - рідкісне накопичення гангліозиду GM1 у лізосомах системи РЕ та ЦНС

Пренатальна діагностика Генетичне консультування має велике значення, і воно буде результатом усіх питань, пов'язаних із патологією, спричиненою пренатальним захворюванням. Пренатальна діагностика ДНК-аналіз: α1антитрипсиновий дефіцит таласемія прогресуюча м’язова дистрофія гемофілія Вроджена гіперплазія фенілкетонурії надниркових залоз

Ферментативні дослідження: синдром галактоземії Хантера захворювання сечі із запахом кленового сиропу Хвороба Гоше Хромосомні розлади трисомія 13, 18, 21 хромосомні делеції Синдром Тернера (XO) Синдром Клайнфельтера (XXY)

α-фетопротеїн: збільшення дефектів нервової трубки кишкова непрохідність вроджений гепатит вроджений нефроз омфалоцеле низька трисомія 21 інші трисомії

УЗД гідропс плоду гідронефроз дефекти нервової трубки кишкова непрохідність вроджена хвороба серця діафрагмальна грижа омфалоцеле гастрошизис

Кордоноцентез: анемія плода гіпоальбумінемія плода тромбоцитопенія дефіцит α1 антитрипсину Біопсія шкіри плода: альбінізм Бульозний епідермоліз ксеродерма пігментний

Також в рамках генетичного консультування досі докладаються великі зусилля для розробки точних методів виявлення гетерозигот. Важливість раннього виявлення вроджених метаболічних помилок також випливає з того, що велику частину цих захворювань можна лікувати або значно покращувати, доки не відбудуться незворотні зміни або погіршення еволюції.