Вторинні злоякісні новоутворення після терапії лімфоми Ходжкіна у дітей та підлітків

Когортне дослідження з подальшим спостереженням понад 30 років

Вторинні злоякісні новоутворення після лікування лімфоми Ходжкіна в дитячому та юнацькому віці - когортне дослідження, що проводилось понад 30 років спостереження

Дерфель, Вольфганг; Ріпенгаузен, Маріанна; Lьders, Heike; Brдmswig, Jьrgen; Шеллонг, Гнтер

Передумови: У Німеччині приблизно у 155 пацієнтів у віці до 18 років щорічно розвивається лімфома Ходжкіна (ГЛ). Понад 90% цих пацієнтів переживають свою хворобу щонайменше 20 років. Однак ваш прогноз погіршується внаслідок довготривалих наслідків лікування, особливо вторинних злоякісних новоутворень (СМН).

Методи: 2548 пацієнтів у педіатричних дослідженнях Ходжкіна у Німеччині, Австрії та Швейцарії з 1978 по 2002 рр. Опитувались кожні 2–3 роки безпосередньо або через лікарів щодо можливих довгострокових наслідків терапії HL. Документовані SMN були оцінені відповідно до їх сукупної захворюваності, стандартизованих показників захворюваності (SIR) та додаткового абсолютного ризику (AER).

Результати: 147 СМН було діагностовано у 138 досліджуваних пацієнтів, у тому числі 47 карцином щитовидної залози, 37 карцином молочної залози та 15 кровотворних новоутворень. Сукупний рівень захворюваності на СНМ порівняно низький порівняно з іншими міжнародними дослідженнями - 7%, 11,2% та 18,7% через 20, 25 та 30 років. Для всіх SMN SIR становив 9,1, AER 16,8. У 105 із 123 досліджуваних пацієнтів (85%) вторинні солідні пухлини мали місце в опромінених регіонах.

Висновок: Потерпілі після дитячої хвороби HL повинні бути проінформовані про ризик довготривалих наслідків терапії, особливо від СНМ в опромінених регіонах, і повинні регулярно проходити медичне спостереження. У майбутньому променеву терапію у дітей та підлітків слід ще зменшити або уникати.

Показники виживання після лікування лімфоми Ходжкіна (ГЛ) є одними з найбільш злоякісних новоутворень у дітей та підлітків у Німеччині (1). У той же час комбінована хіміопроменева терапія викликає численні довгострокові наслідки (2, 3, 4). Отже, педіатричні дослідження Ходжкіна були розроблені не лише для досягнення високих показників виживання, але також мали якомога менше довгострокових наслідків (5). У дослідницькому проекті "Пізні ефекти GPOH-HD" (GPOH: Товариство дитячої онкології та гематології, HD: хвороба Ходжкіна) зафіксовано пізні ефекти, які мали місце після лікування в перших семи педіатричних дослідженнях Ходжкіна в 1978–2002 рр.

Автори повідомляють про вторинні злоякісні новоутворення (СМН) та можливі причини їх розвитку. Отримані дані важливі як для подальшого спостереження, так і для майбутнього лікування ГЛ у дітей та підлітків.

З червня 1978 р. По листопад 2002 р. Було зареєстровано і проліковано 2548 пацієнтів з Німеччини, Австрії, а з 1995 р. Також із Швейцарії в шести дослідженнях оптимізації терапії (HD-78 до HD-95) та одному реєстрі (інтервал HD). Деталі протоколів терапії зведені в електронну таблицю. 1124 пацієнти жінки та 1424 чоловіки мали вік від 1,9 до 18 (медіана 13,3) років на момент постановки діагнозу. Усі пацієнти отримували комбіновану терапію з 3–6 хіміотерапевтичних засобів (преднізон, вінкристин, прокарбазин, доксорубіцин, циклофосфамід, етопозид, метотрексат), залежно від стадії, через 2 (ранні стадії), 4 (середні стадії) або 6–8 (запущені стадії) 15 днів Цикли (5).

Радіотерапія проводилася у пацієнтів у дослідженні DAL-HD-78 (DAL: Німецька робоча група з досліджень та лікування дитячого лейкозу) як "розширена польова терапія", а в дослідженні DAL-HD-82 як "залучена польова радіотерапія" (IF -RT). З дослідженням DAL-HD-90 було введено місцевий IF-RT, тобто променева терапія була обмежена фактично ураженими областями лімфатичних вузлів. Дозу променевої терапії поступово зменшували з 40 до 20 сірих (Gy) (5).

У наступному дослідженні, GPOH-HD-95, від радіотерапії було відмовлено, якщо можна було підтвердити повну ремісію після завершення хіміотерапії. Через збільшення частоти рецидивів на середньому та запущеному етапах цього дослідження від радіотерапії було відмовлено лише у наступному дослідженні реєстру інтервалів GPOH-HD у пацієнтів із повною ремісією на ранніх стадіях I-IIA (6, 7).

Кожні 2–3 роки ми запитували інформацію про рецидиви та пізні наслідки, спочатку про лікувальні клініки, пізніше при безпосередньому контакті з пацієнтом за допомогою стандартизованих анкет. Додаткову медичну інформацію було отримано від лікуючих лікарів за письмовою згодою пацієнтів.

Станом на 30 вересня 2013 р. (Контрольна дата) автори проаналізували дані 2548 досліджуваних пацієнтів, вік яких наведено в таблиці 1. Крім того, розраховані значення SIR та AER для визначених вікових діапазонів зведені в таблицю 2. SIR становить 9,1 (мінімум від 4,8 до максимум 10,8) для всіх ЗНМ порівняно з віковою групою населення. AER для всіх SMN становить 16,8/10000 людино-років. Це найбільший показник захворюваності на рак молочної залози у жінок з 14,9/10000 людських років.

Криві кумулятивної захворюваності для всіх ЗНМ, для лейкемії та неходжкинських лімфом (НХЛ), для солідних пухлин, раку щитовидної залози та раку молочної залози у жінок наведені на рисунку 1. Сукупна захворюваність досягає 30 років після діагностики HL для:

всі SMN 19% (95% довірчий інтервал [ДІ]: 15–23)
солідні пухлини 17% (95% ДІ: 13–22)
Лейкемія та НХЛ разом 1,5% (95% ДІ: 0,6-3,5)
Рак щитовидної залози 4,4% (95% ДІ: 2,9-6,5)
Рак молочної залози у жінок 16% (95% ДІ: 11-24).

Середній інтервал після діагностики ГЛ становив:

Лейкемія та НХЛ 6,7 року (діапазон 0,8-29,1 року)
Рак щитовидної залози 13,2 року (4,0-29,2 року).

Рак молочної залози спостерігався після медіани 22 років (14,3–32,1 року), інші солідні пухлини також лише через більший інтервал.

Сукупна частота СНМ через 30 років після діагностики ГЛ становить 28,4% у жінок (95% ДІ: 21,8–36,9), у чоловіків 11,4% (7,6–17,2) (р = 0,0001). Він суттєво не відрізняється, якщо не брати до уваги рак молочної залози (12,7%, 95% ДІ: 8,5–18,8) (р = 0,67) (рис. 2) .

Кумулятивні випадки вторинних карцином щитовидної залози не показують суттєвих відмінностей між чоловіками та жінками через 30 років після встановлення діагнозу (жінки 5,7%, чоловіки 3,4%; p = 0,24) між різними віковими групами на момент постановки діагнозу (для ХЛ -Хвороба ≤ 10 років: 5,4%,> 10 до ≤ 15 років: 4,4% і> 15 років: 2,3%; p = 0,76) або між дозами опромінення в області шиї (≤ 20 Гр: 4, 1%, n = 14/941,> 20 до ≤ 30 Гр: 2,9%, n = 15/66,> 30 Гр: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

У 395 пацієнтів, які не опромінювались в області шиї та середостіння, вторинної карциноми щитовидної залози не спостерігалося. На відміну від цього, у 3/107 (4,5%) пацієнтів, які опромінювались лише в середостінні, але не в області шиї, виникали карциноми щитовидної залози. Різниця між опроміненими в області шиї та середостіння та неопроміненими в цих регіонах була суттєвою з р = 0,02.

З 47 хворих на карциному щитовидної залози у 41 був сосочковий рак щитовидної залози. Померло чотири пацієнти, але фолікулярний рак щитовидної залози був причиною смерті лише у одного пацієнта.

Автори вже повідомляли про вторинний рак молочної залози у 26 з 590 пацієнтів у перших п’яти дослідженнях HD (11). У всіх семи дослідженнях HD у цьому звіті до 30 вересня 2013 року у 37/1124 пацієнтів розвинувся вторинний рак молочної залози. 36 з них опромінені 20–50 Гр в області грудної клітки. П'ять жінок померли від раку молочної залози.

Спостерігали п’ятнадцять вторинних гематологічних злоякісних новоутворень, включаючи один мієлодиспластичний синдром (MDS), сім вторинних лейкозів та сім NHL. MDS та чотири гострі мієлоїдні лейкози (ОМЛ) проявилися через інтервал до 5,3 року, один гострий лімфобластний лейкоз через 9,2 року, один ОМЛ через 10,4 року та один хронічний мієлоїдний лейкоз через 22,4 року. Усі ці пацієнти не отримували ні етопозиду, ні мехлоретаміну, які вважаються особливо лейкемогенними. Шість пацієнтів із вторинним лейкозом померли від нього.

Сім захворювань НХЛ виникали через 1,6–29,1 року (медіана 16,2 року) після діагностики ГЛ. Шість пацієнтів мали В-клітинний НХЛ, а один - нульовий НХЛ. Троє з цих пацієнтів померли.

Вторинні солідні пухлини мали місце в опромінених регіонах у 105 із 123 пацієнтів (85%).

З 2548 досліджуваних пацієнтів до цього часу померло 170, з них 139 з 2410 пацієнтів без СНМ та 31 із 138 пацієнтів із СНН. За оцінками Каплана-Мейєра загальна виживаність після 10, 20 та 30 років для всіх пацієнтів становить 96%, 94% та 84%. Після 30 років вони становлять 88% для пацієнтів без СНМ та 66% для пацієнтів із СМН, без суттєвої різниці (р = 0,34).

Десятирічні показники виживання, досягнуті в дитячих дослідженнях DAL/GPOH-HD, становили близько 95% з 1982 року (5, 6). Однак ці дуже добрі показники виживання пов'язані з низкою побічних ефектів, спричинених терапією, включаючи SMN - (3, 4), як це також було показано в інших міжнародних дослідженнях. Дослідження раку дітей, що пережили рак (CCSS), обстежує 13581 пацієнта. Вони лікувались від різних видів раку у віці до 21 року в США та Канаді між 1970 і 1986 роками і переживали рак протягом принаймні п’яти років. 314 СМН діагностовано у 298 пацієнтів. 1 815 із 13 581 пацієнтів мали ГЛ. З усіх 298 пацієнтів із ЗМН CCSS 111 (37,2%) були хворими на ГЛ (12). В оновленому опитуванні з подальшим спостереженням, яке триває вже 30 років, частота СНМ після лікування ГЛ становила 18,4% (13).

Порядок частоти окремих SMN відповідно до HL у восьми різних когортах у таблиці 3 показує деякі подібності. У шести дослідженнях, перелічених у таблиці 3, абсолютна кількість вторинних випадків раку молочної залози є найвищою. Лише в публікації Гріна (16), як і в групі пацієнтів авторів, більше щитовидної залози, ніж карциноми молочної залози. У трьох подальших аналізах карциноми щитовидної залози посідають друге місце за абсолютною частотою (14, 19, 20). Усі інші, рідкіші діагнози СМН різняться за частотою виникнення.

Практично у всіх публікаціях про СНМ після лікування раку в дитячому та юнацькому віці частота СНМ у жінок вища, ніж у чоловіків, особливо у хворих на ГЛ. У великому американському дослідженні ця різниця між жінками та чоловіками - на відміну від аналізу авторів - зберігалася навіть тоді, коли вторинний рак молочної залози був виключений (19).

Ризик розвитку СМН вищий у дітей, ніж у дорослих (21, 22, 23, 24). Особлива чутливість молочної залози у фазі статевого дозрівання проліферації молочної залози передбачається для дуже поширених видів раку молочної залози (11).

На відміну від дітей, вторинний рак легенів часто трапляється після лікування ГЛ у дорослих (22, 23), особливо у завзятих курців (25).

Вторинний лейкоз і НХЛ виникають переважно в перші 10-12 років після лікування ГЛ. Ці результати також можна знайти в дослідженнях авторів. Однак захворюваність на лейкемію нижча, оскільки особливо не застосовували хіміотерапевтичний засіб мехлоретаміну для лейкемії (3, 26).

У попередній публікації автори вже детально повідомляли про проблему вторинного раку молочної залози у жінок, які отримували променеву терапію в області грудної клітки у віці від 9 до 18 років, та запровадження в Німеччині посиленої програми раннього виявлення (11). Оцінка цих заходів раннього виявлення, запроваджених у 2012 році, стане можливою лише через кілька років.

Синдроми схильності до пухлини та генетичні поліморфізми сприяють виникненню СМН (31, 32, 33, 34, 35). Загальнодоступні варіанти персоналізованої терапії та подальшого догляду, наприклад, уникнення певних хіміотерапевтичних засобів або променевої терапії для пацієнтів із доведеною схильністю до СНМ, поки що не можуть бути запропоновані в цьому контексті.

Потерпілі від раку в дитинстві або підлітковому віці повинні бути проінформовані про ризик наслідків, пов'язаних з терапією, зокрема про ризик СНМ, пов'язаний з променевою терапією. Заходи раннього виявлення показані при вторинному раку молочної залози (критерії включення див. [11]) та захворюваннях щитовидної залози (для всіх, хто був опромінений в області шиї та середостіння).

Більшість людей, які пережили ГЛ у дитинстві та підлітках, добре. У вас є сильне бажання і воля вести цілком нормальне життя. Відповідальні лікарі повинні підтримати це прохання, але також вказати на можливі пізні наслідки та необхідність регулярних подальших обстежень.

Автори висловлюють подяку наступним фінансовим установам за стійку та ефективну підтримку, як матеріальну, так і нематеріальну: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Münster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.

Дати рукопису
подано: 9 грудня 2014 р., перероблена версія прийнята: 24 лютого 2015 р

Звернення до автора
Лікар. мед. Вольфганг Дерффель
Клініка дитячої та підліткової медицини
Клініка HELIOS Берлін-Бух
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Берлін
[email protected]

Як цитувати
Doerffel W, Riepenhausen M, Lüders H, Braemswig J, Schellong G: Вторинні злоякісні новоутворення після лікування лімфоми Ходжкіна в дитинстві та підлітковому віці - когортне дослідження, що проводилось понад 30 років.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320