З огляду на додаткову терапію цукрового діабету 1 типу до інсуліну
Жилка-Менхорн, Віра
Згідно з сучасними дослідженнями, супроводження терапії аналогами GLP-1 та інгібіторів SGLT-2 знижує ризик гіпоглікемії та покращує контроль рівня цукру в крові. На відміну від цього, в реальному світі існує ризик розвитку кетоацидозу, як обговорювалося на конгресі Американської діабетичної асоціації.
Існує безліч причин шукати нові варіанти терапії цукрового діабету 1 типу. Одна з них полягає в тому, що дедалі більше людей у багатших країнах постраждали з причин, які досі не з’ясовані. У той же час початок захворювання зміщується в бік молодих років. Це означає, що постраждалі піддаються наслідкам порушеного метаболізму глюкози протягом більш тривалого періоду часу, який через макро- та мікроангіопатію включає насамперед серцево-судинні захворювання.
Наскільки це впливає на тривалість життя, шведські дослідники підрахували на основі даних “Nationella Diabetesregistre” (1). В аналіз було включено 27 195 пацієнтів, діагноз яких був поставлений між 1998 і 2012 роками, коли застосовували інтенсифіковану інсулінотерапію. Араз Равшані з Гетеборзького університету оцінює втрату тривалості життя для жінок із цукровим діабетом 1 типу до 10 років до 17,7 років (14,5–20,4), а для чоловіків - до 14,2 років ( 12.1-18.2). У жінок, які захворіли лише у віці 26–30 років, втрата становила «лише» 10,1 року (7,7–13,0), у чоловіків - 9,4 (7,6–11,3).
У той же час благотворно впливає на масу тіла
На думку редакторів Марини Басіної та Девіда Мааса зі Стенфордського університету (2), результати ставлять питання про те, чи слід переглядати терапію зниження рівня цукру в крові у цих пацієнтів. Немає сумніву, що посилена терапія інсуліном зменшить ускладнення та смертність від діабету 1 типу. Лікування також пов'язане з підвищеним ризиком гіпоглікемії та збільшення ваги. Супутня терапія препаратами, такими як аналоги GLP-1, які стимулюють залишкову продукцію інсуліну, та інгібітори SGLT-2, що сприяють виведенню цукру з крові нирками, можуть знизити ризик гіпоглікемії або поліпшити контроль рівня цукру в крові. За словами редакторів, обидві групи препаратів, розроблені для лікування діабету 2 типу, також мали сприятливий вплив на масу тіла. "Чи корисні активні інгредієнти також для діабетиків 1 типу, слід дослідити в клінічних дослідженнях", - зазначили редактори.
Нові дані про супутню інсуліну терапію аналогами GLP-1 (такими як ліраглутид) або інгібіторами SGLT (такими як дапагліфлозин та сотагліфлозин) були представлені на конгресі Американської діабетичної асоціації (ADA), який відбувся в Орландо/Флорида в червні.
Ліраглутид: 1-річне дослідження вивчало вплив агоніста рецептора GLP-1 ліраглутиду на кілька параметрів здоров’я у 46 пацієнтів (середній вік 47,6 років). На початку дослідження середнє значення HbA1c становило 7,82%, а індекс маси тіла - 28,9 кг/м 2. 26 пацієнтам вводили 1,8 мг ліраглутиду щодня, 20 пацієнтам плацебо. Через 52 тижні HbA1c із незмінною дозою інсуліну в групі ліраглутидів становив 7,45% (p = 0,009). Додаткова терапія не призвела до більшої гіпоглікемії.
Крім того, пацієнти з ліраглутидом значно знизили вагу (з 83,6 до 80,5 кг; р = 0,01) і мали нижчі показники артеріального тиску (замість 128 тепер 122 мм рт.ст. систолічного та замість 79 тепер 75 мм рт.ст. діастолічного).
Професор Пареш Дандона, ендокринолог Державного університету Нью-Йорка в Буффало, прокоментував результати в Орландо наступним чином (3): “Оскільки кількість пацієнтів з належним контролем діабету 1 типу є низькою, наявність додаткової Такі ліки, як ліраглутид, суттєво сприяють уникненню ускладнень та покращенню якості життя постраждалих ".
Дапагліфлозин: Результати дослідження DEPICT-2 також вказують на те, що додатковою терапією інсуліну для хворих на цукровий діабет типу 1 з недостатньо контрольованим вмістом цукру в крові може бути варіант - у цьому випадку із селективним SGLT-2 -Інгібітор дапагліфлозин. DEPICT-2 - це дослідження фази III, яке проводиться у 137 місцях у Північній Америці, Південній Америці, Європі та Азії.
Це включає 813 пацієнтів (18–75 років, HbA1c 7,5–10,5%), які отримували щоденні пероральні дози або 5 мг дапагліфлозину (271 пацієнт), і 10 мг дапагліфлозину (270 пацієнтів) на додаток до звичного інсуліну протягом 52 тижнів. або плацебо (272 пацієнти). Програма дослідження передбачає, що дозу інсуліну можуть регулювати лікуючі лікарі. В Орландо тепер представлений аналіз через 24 тижні (4).
Аналіз безпеки не виявив жодного підвищеного ризику гіпоглікемії
Відповідно до цього, HbA1c у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, знизився на 0,37% (5 мг) та 0,42% (10 мг) відповідно порівняно з плацебо. Терапія верумом була пов’язана зі зниженням ваги: –3,2% з 5 мг, –7% з 10 мг та –0,02% з плацебо. Пацієнти, які отримували дапагліфлозин, також змогли зменшити дозу інсуліну (5 мг: -10,78%, 10 мг: -11,08%).
Згідно з аналізом безпеки, немає суттєво підвищеного ризику гіпоглікемії (5 мг: 6,3%, 10 мг: 8,5%; плацебо: 7,7%). Однак у пацієнтів з дапагліфлозином підвищений ризик діабетичного кетоацидозу (5 мг: 2,6%, 10 мг: 2,2%; плацебо: жодного). А ліки викликали збільшення статевих інфекцій, оскільки вони відомі серед інгібіторів SGLT-2 при цукровому діабеті 2 типу.
"Результати нашого дослідження додають до все більшої кількості доказів того, що інгібітори SGLT2 можуть служити перспективною додатковою терапією у пацієнтів, які не досягають постійно цільового рівня цукру в крові", - сказала професор Шанталь Матьє, Університет Льовена. Однак додавання дапагліфлозину до інсулінового режиму необхідно зважувати з підвищеним ризиком кетозу: "Цей невеликий, але реальний ризик можна звести до мінімуму шляхом інтенсивного навчання пацієнтів". Однак дозозалежний ефект діабетичного кетоацидозу не може бути визначений, підкреслив Матьє.
Сотагліфлозин: Перший подвійний інгібітор SGLT1 та SGLT2 сотагліфлозин також досліджували як додаткову терапію. Інгібування SGLT1 затримує і зменшує всмоктування глюкози в проксимальній кишці, інгібування SGLT2 призводить до втрати глюкози в сечі. У дослідженні тандему 1 (5) взяли участь 793 дорослі з інсуліновими насосами або багаторазовою ін’єкційною терапією (HbA1c 8,3%). Після 6-тижневої оптимізації інсуліну (середній рівень HbA1c тепер становив 7,6%) пацієнтів рандомізували або на плацебо (n = 268), або на сотагліфлозин (n = 263 до 200 мг; n = 262 до 400 мг).
Через 52 тижні рівень HbA1c зменшився у пацієнтів, які отримували сотагліфлозин на додаток до оптимізованої терапії інсуліном (-0,25% для 200 мг та -0,31% для 400 мг; р: нижче 0,0001). Одночасно можна зменшити дозу інсуліну (-1,45% з 200 мг та -8,63% з 400 мг; р: нижче 0,0001), а маса тіла впала на 3,14 кг та 4,32 кг (р: нижче 0,001).
Сімнадцять учасників терапії сотагліфозином (6,5% з кожної групи) повідомили про гіпоглікемію порівняно з 26 учасниками (9,7%) із групи плацебо. Загалом, діабетичні кетоацидози траплялися рідко, але частіше із сотагліфлозином, ніж із плацебо (3,4% для 200 мг; 4,2% для 400 мг; 0,4% для плацебо).
Керівник дослідження, професор Джон Б.Бус, Університет Північної Кароліни, Чапел-Хілл, був оптимістичним, що підвищеним ризиком розвитку кетоацидозу "можна керувати за допомогою навчання пацієнтів та посилення моніторингу". У результаті гальмування SGLT-1 у кишечнику у деяких пацієнтів Діарея побічних ефектів (8,4% на 200 мг; 10,3% на 400 мг; 6,7% на плацебо) та статеві інфекції (9,1% на 200 мг; 13% на 400 мг; 3,4% на плацебо) на.
Чи занадто високий ризик діабетичного кетоацидозу?
У наступних дискусіях було досягнуто згоди щодо того, що будь-яка додаткова користь від додаткової терапії хворих на цукровий діабет 1 типу повинна бути зважена з урахуванням ризиків та витрат, що застосовуються з ними. Наприклад, професор Симеон І. Тейлор, Медичний факультет Університету Меріленда в Балтиморі, не впевнений, що ризик діабетичного кетоацидозу можна адекватно зменшити. "Оскільки діабетичний кетоацидоз є потенційно небезпечною для життя подією, я бачу тут головне питання безпеки", - сказала Тейлор в Орландо.
На його думку, дослідники мають достатній досвід у спостереженні за хворими на цукровий діабет 1 типу, які лікуються інгібіторами SGLT-2. "Але може бути, що ризики в реальному світі вищі, наприклад, якщо пацієнти менш обізнані про цей побічний ефект, а лікуючі лікарі все ще не мають досвіду роботи з інгібіторами SGLT-2".
Для Тейлора зниження рівня HbA1c між 0,25 та 0,39 процентних пунктів не представляє "значного поліпшення для середнього пацієнта", незважаючи на статистичну значимість. Таким чином, схвалення інгібіторів SGLT для діабету 1 типу є недоцільним. Однак у реальному світі інгібітори SGLT (принаймні в США) вже призначаються поза рецептом.
Агоністи рецепторів GLP-1 дуже ефективні у зменшенні HbA1c та маси тіла. Поки що їх потрібно вводити під шкіру, але це може незабаром змінитися, як повідомлялося на Американському конгресі діабету в Орландо. Перше дослідження фази 3 щодо перорально доступного семаглютиду в PIONEER 1 приблизно у 700 пацієнтів з діабетом 2 типу протягом 26 тижнів досягло позитивних результатів (6). До пептиду додавали каприлат натрію для посилення шлунково-кишкового всмоктування. Таким чином, рецептура семаглутиду змогла досягти головної мети - "значного і вищого" покращення рівня HbA1c порівняно з плацебо.
Інсулін деглюдек ось-ось повернеться до Німеччини
Усі 3 випробувані дози перорального семаглутиду (3 мг, 7 мг або 14 мг один раз на день) значно знижували HbA1c - на 1,5%, найсильніше при дозі 14 мг (плацебо: 0,1%). Втрата ваги також була значною з дозою 14 мг і становила 4,3 кг (1,6 кг для плацебо). Основними небажаними ефектами були шлунково-кишкові ефекти, такі як нудота, при найвищій дозі семаглютиду показник становив 16% проти 6% при плацебо.
Insilin degludec: Хоча інсулін гларгін (Lantus ®) комерційно доступний як довготривалий інсулін у Німеччині, Degludec (Tresiba ®) був вилучений з ринку в січні 2015 року, оскільки Федеральний об’єднаний комітет (G-BA) не побачив додаткової вигоди у його застосуванні. На той час близько 40 000 хворих на діабет у Німеччині отримували базальний інсулін; його можна було отримати лише в міжнародних аптеках. Ця ситуація може змінитися:
За словами виробника, продаж інсуліну деглюдек у Німеччині відновиться цього року. Поверненню сприяють більш пізні дані дослідження DEVOTE, де Деглюдек та Гларжин безпосередньо порівнювали щодо їх серцево-судинної безпеки та виникнення гіпоглікемії (7). Сюди входять 7637 пацієнтів з діабетом 2 типу та високим серцево-судинним ризиком.
Частота основних серцево-судинних подій (інфаркт, інсульт або серцево-судинна смерть), як правило, була нижчою у групі Деглудек (8,5%), ніж у групі гларгіну (9,3%). Коефіцієнт ризику 0,91 не був значущим при 95% довірчому інтервалі від 0,78 до 1,06. Результат дослідження підтверджує неповноцінність інсуліну деглюдек.
У той же час дослідження підтверджує припущення, що більш тривалий період напіввиведення інсуліну деглюдек досягає більш стабільних концентрацій інсуліну і знижує швидкість гіпоглікемії: При лікуванні інсуліном деглюдек спостерігалося 3,70 подій на 100 пацієнто-років проти 6,25 подій на 100 пацієнт-років у групі гларгін. Це дає коефіцієнт коефіцієнта 0,60, який був статистично значущим з 95% довірчим інтервалом від 0,48 до 0,76. На основі цих нових результатів Федеральний об'єднаний комітет (G-BA) закликав до оновленої оцінки вигод у лютому. Лікар. мед. Віра Зилка-Менхорн
Література в Інтернеті:
www.aerzteblatt.de/lit4418
або за допомогою QR-коду.
Емпагліфлозин - ще один кандидат
Активний інгредієнт емпагліфлозин з групи інгібіторів SGLT2, який схвалений для діабету 2 типу та встановлених серцево-судинних захворювань, також може бути варіантом для діабетиків 1 типу, як показує поточна публікація програми дослідження EASE.
Він включає два багатонаціональні подвійні сліпі дослідження III фази для оцінки ефективності та переносимості емпагліфлозину при цукровому діабеті 1 типу. EASE-2 (n = 730) досліджував дози 10 і 25 мг проти плацебо як супутньої терапії інсуліну протягом 52 тижнів. EASE-3 (n = 734) тестував дози 2,5 мг, 10 мг і 25 мг проти плацебо протягом 26 тижнів. Перші дані були опубліковані на початку жовтня ().
Загалом емпагліфлозин призводив до зниження рівня HbA1c на 0,28% (2,5 мг), 0,54% (10 мг) та 0,53% (25 мг; усі р