Заміна заліза у дітей - PDF Безкоштовно завантажити

Заміщення заліза у дітей Йоганнес Рішевскі, онкологія/гематологія, UKBB 6 березня 2008 р. Мінісимпозіум 2

заліза

Фізіологія Fe- поява в організмі Fe- вміст їжі проти споживання Fe- поглинання, розподіл, регулювання Патологія Fe- перевантаження Fe- дефіцит та діагностика Диференціальна діагностика Проблеми анемія = дефіцит заліза? ВООЗ Захист Заміна Fe: немовля + ризики Постачання Fe та молока Замінні препарати: переваги та недоліки iv заміщення

Метаболізм заліза: білки гемоглобін: транспортування O2 Fe2 + міоглобін: зберігання O2 у м’язах Fe2 + трансферин: Fe3 + транспортний феритин: Fe3 + рецептор трансферину для зберігання: поглинає трансферин у клітинах Ferrireductase: Fe3 + до 2+ (червоний) IRB або ES-BP: залізо регулюючий білок HFE: помірний поглинання трансферину DMT1: транспортер двовалентного металу Ферропортин: білок експорту Fe гепастин, церулоплазмін: білок експорту Fe, ферроксидаза Гепсидин: уповільнює всмоктування Fe в кишці сповільнює вивільнення Fe Інтрамітохондріальне вироблення енергії (транспорт електронів, цитазаC) (Залізо-сірчаний комплекс) (цитратний цикл)

Метаболізм заліза людини: 2-4г: найпоширеніший мікроелемент Знижений: Fe2 +: напр. Гемоглобін Окислений: Fe3 +: напр. Геміглобін Вільний Fe або вільний гем: токсичний Детоксикація: гаптоглобін + гемопексин

дві форми Fe гемового заліза гемоглобін міоглобіну оксигеназа пероксидази негемового заліза металопротеїни рибонуклеотид редуктаза циклоксигеназа ліпооксигеназа NO синтезує цитохроми (a, b, c) за Koolman + Röhm, 1994

Метаболізм заліза: оборот печінки, пам'ять селезінки 1000 мг 3 мг 3 мг міоглобіну цитохрому 300 мг абсорбція: 1-2 мг/добу плазма 4 мг втрати: 1-2 мг/добу Через RES/селезінку KM 20 мг 20 мг EC 2500 мг Löffler, Петрідес. Біохім. Патобіохім Спрінгер 2002

Метаболізм заліза: потреба після менопаузи. Жінки, чоловіки: 1 мг/добу Жінки 2 мг/добу Діти та підлітки, вагітні жінки: 2-5 мг/добу Без механізму елімінації Нормальна втрата клітин: кілька мг/добу (втрата клітин)

Fe в їжі грамів салату айсберг 90 зерен варених 100 шпинату варених 90 сої варених 90 риби смаженої 100 смаженої курки 90 смаженої телячої печінки 85 поглинання (%) 4,4 1,8 1,4 7 6 18 15 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 заліза Вміст у мг За даними: Scrimshaw NS (1991) Scientific American, том 265: 46-52

Метаболізм заліза: Резорбція в дванадцятипалій кишці, верхній частині товстої кишки Всмоктується 10% харчового заліза. За необхідності збільшити до 40% Гемоглобін> Fe2 +> Fe3 + Кислота, відновлювальне середовище сприяє збільшенню: VitC, овочі, фрукти Інгібуючі: фітани, дубильні речовини, антациди

Механізм складного поглинання Механізм складного розподілу Без механізму виведення (лише втрата клітин)

Fe 2+ Fe 3+ Heme DMT-1 редуктаза Ferritin Гема оксигеназа HCP1 Ferroportin Mobilferrin Фермент Hephastein Fe 3+ Transferrin

Гемоювелін Гепсидин DMT-1 HFE Гепсидин TfR2 Ферропортин TfR1 Трансферин

Гепсидин Йоганнес Р. Рішевський, UKBB, 6 березня 2008 р. Fe 2+ Fe 3+ Гем ДМТ-1 редуктаза Феррит Гем оксигеназа HCP1 Ферропортин Мобільферрин Фермент Гефастеїн Фе 3+ Трансферин

ЕЙЗЕНМАНГЕЛЬ Йоганнес Р. Рішевський, UKBB, 03/06/2008 АНЕМІЯ ГІПОКСІЯ Гемоювелін Гепсидин DMT-1 HFE TfR2 Ферропортин TfR1 Трансферин

ЕЙЗЕНМАНГЕЛЬ Йоганнес Р. Рішевський, UKBB, 06.03.2008 Fe 2+ Fe 3+ Häm DMT-1 редуктаза Ferritin Heme оксигеназа HCP1 Ferroportin Mobilferrin Enzyme Hephastein Fe 3+ Transferrin

Цикл трансферину Йоганнес Р. Ришевський, UKBB, 6 березня 2008 р. Гемосидериновий феритин DMT-1 Proc Natl Acad Sci U S A. 1983, квітень; 80 (8): 2258-62; http://walz.med.harvard.edu/research/iron_transport/tfrtf.php

IRP-1/IRP-2 заліза радикальна гіпоксія IRE mrna ферритин, DMT-1, TFR1, трансферин, синтетична амінолевулінова кислота ферритин TfR1 трансферин дельта-альс DMT-1

Клітина кишкової крипти Клітка Купфера Йоганнес Р. Ришевський, UKBB, 03/06/2008 Ферропортин Ретикулоендотеліальна клітина TfR1 Трансферин крові Трансферин Таунсенд А, Дрейксміт Х. Лансет 2002; 359: 786-90

РАВНОВОДИ Ферропортин TfR1 HFE HFE HFE TfR1 TfR1 Трансферин Трансферин

Низьке насичення трансферину Ферропортин TfR1 HFE TfR1 HFE TfR1 HFE трансферин

Висока насиченість трансферину Ферропортин TfR1 TfR1 TfR1 HFE HFE HFE трансферин трансферин трансферин трансферин трансферин трансферин

Дефіцит заліза Ferroportin stfr1 HFE stfr1 HFE TfR1 HFE трансферин трансферин трансферин

Гемохроматоз Ферропортин TfR1 Трансферин TfR1 TfR1 Трансферин Трансферин Трансферин

Мутація гена HFE гемохроматозу типу 1, 6р21.3, дуже поширена функція? C282Y H 1/200, ht 15/100 Північноєвропейці >> Перевантаження заліза через поглинання ++ Біль у суглобах, гіперпігментація, втома, депресія З 40 років: фіброз печінки -цироз-кардіоміопатія HCC, гіпогонадизм, діабет Терапія: флеботомія, хелатори Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Клінічний гемохроматоз типу 3, такий як дефекти гена HFE цироз печінки, кардіоміопатія, ендокринопатія, артропатія Мутація гена TFR2, функція 7q22? Терапія: флеботомія, хелатори Рой К.Н., Ендрюс Н.К. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Гемохроматоз 2 типу = юнацький гемохроматоз HFE2 (?) Мутація генів, 1q; Гепсидин-26; Функція гемоювеліну? Швидке перевантаження заліза 10-20Y: Кардіоміопатія, Ендокринопатія Печінкова терапія: флеботомія, Chelators Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Дефіцит гепсидину Дефіцит гемоювеліну Fe перевантаження клітин паренхіми, таких як гемохроматоз типу 2 = юнацький H. Ранні: гепатопатія, кардіоміопатія, ендокринопатія Донован А, Ендрюс, штат Північна Кароліна. Молекулярна регуляція метаболізму ронів. 2004. Дж. Хімтол; 5: 373-380

Гаптоглобін і гемопексин транспортують гем назад до печінки. Ангаптоглобінемія дуже рідко. Дефіцит в Азії та Африці захищає від трипаносомозу Дефіцит, імовірно, збільшився. ризик бактеріальної інфекції (внутрішньоочеревинні бактеріально інфіковані миші гинуть без гаптоглобіну) Eaton JW et al: Гаптоглобін: природний бактеріостат. Science 215: 691-693, 1982. Teye K та співавт .: Нова мутація помилкових мутацій I247T у бета-ланцюгу гаптоглобіну 2 зменшує експресію білка і пов’язана з агаптоглобінемією. Гул. Genet. 114: 499-502, 2004.

Атрансферринемія Надзвичайно рідко (9 пацієнтів у 7 сім'ях) Мікроцитарна анемія Перевантаження залізом Серце/печінка (1 смерть) Інфекції (принаймні 3 смерті) Терапія: плазма та флеботомія або хелатори Beutler E et al. Молекулярна характеристика ази аттрансферинемії. 2000. Кров; 96: 4071-4074

Acoeruloplasminemia Рідкісні, 3q23-q24, ферроксидаза гена Cp (Fe2 + до Fe3 + у трансферині), не ідентична хворобі Вільсона (Cu транспортний дефект ATP-ази) мікроцитарна анемія з високим перевантаженням феритину Fe печінкою через аберантне розподіл заліза Мозочкова атаксія, сітківка -Дегенерація, терапія деменції: плазма та флеботомія або хелатори Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Африканське перевантаження Fe до 14/100 у сільських регіонах, можливо, поліморфізм ферропортину (Q248H) Хвороба печінки Donovan A, Andrews NC. Молекулярна регуляція метаболізму ронів. 2004. Дж. Хімтол; 5: 373-380

Ген FRDA для атаксії FRDA (9q13), порушений потрійними нуклеотидами >> Дефіцит фратаксину Fe-S кластерні ферменти зменшують мітохондріальне перевантаження Fe >> Клітинна загибель Нейродегенеративне: атаксія Втрата сенсорних нейронів хребта Втрата дозальних корінних гангліїв Причина смерті Кардіоміопатія Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Сидеробластична анемія Перевантаження мітохондріального Fe >> Клітинна смерть без спіноцеребелярної атаксії: Анемія Xp11.21, ген ALAS2 або (?) Ефективність гена сидерофлексину 1 дельта-амінолевулінової кислоти синтетази червоного кольору. зі спіноцеребелярною атаксією: анемія, атаксія Xq13.1-3, ген ABC-7 (?) Транспорт Fe-S ферменти Гени метаболізму Fe контролюють виживання та функцію нейронів Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Хвороба Галлервордена-Шпаца = Нейродегенерація із перевантаженням заліза в мозку (NBIA-1)?, 20p12.3-13 У молодих пацієнтів прогресуюча деменція, ригідність м’язів Fe-overload substantia nigra та globus pallidus Roy CN, Andrews NC. Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Розподіл Fe має кілька контрольних змінних Кілька генів контролюють розподіл Fe у ЦНС та ПНС (NBIA проти сидеробласту. Анемія) Контроль Fe Fe, відмінний від ПНС (атаксія Фрідрайха) У ЦНС спеціальні механізми контролю Fe (гемохроматоз) Рой CN, Andrews NC . Останні досягнення в порушеннях метаболізму заліза: мутації, механізми та модифікатори. 2001. Молекулярна генетика людини; 10: 2181-2186

Дорослі: приблизно 2,5 х 10 13 еритроцитів, тривалість життя 120 днів> 2х10 11 еритроцитів/добу новоутворена Фізіологічна швидкість деградації: 6,5 г гемоглобіну відповідає обороту заліза 25 мг/добу (щоденне поглинання приблизно 1 мг!) За даними Wick, Pinggera та Lehmann, 2002

Кук Дж. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18: 319-332 Залізодефіцитна анемія Зниження гемоглобіну, зменшення MCV та MCH Ретикулоцити зменшились, нормальні, підвищені (кровотеча) Залізодефіцитний еритропоез Функціональний дефіцит заліза Гемоглобін нормальний, MCV та MCH зменшені

Кістковий мозок Берлін блакитний забарвлення Нормобласти, що містять гранули заліза = Сидеробласти Норма: 15-50% 40 кг) Актиферрин Сускапс 34 мг (серин) Актиферрин краплі 1 мл = 10 мг (також 3-8 кг) Захист від світла Зберігання жувальна таблетка Мальтофер 100 мг краплі 1 мл = 50 мг сиропу 1 мл = 10 мг монодозного питного розчину 5 мл = 100 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг (також недоношені діти) у Ferrum Hausmann 2 мл = 100 мг (також 3Fe (OH) 3 + OH ризик токсичності заліза, взаємодії з їжею та ліками

Препарати Fe 2+: взаємодія фітин-оксалати, танін, флавіноїди, альгінати, кальцієві злаки, кукурудза, соєве борошно, бобові шпинат, ревінь, щавель, какао-чай, кавовий трав’яний чай, чайний пудинг з ромашки, морозиво, супи швидкого приготування Молоко та молочні продукти За даними Geisser et al., 1990; Hurrell et al., 1999; Холберг та ін., 1991

Fe 3 + - перевага препаратів: доведена ефективність біодоступності po, що дорівнює Fe2 +, утворення вільних радикалів з меншим вмістом вільних радикалів може бути надано з їжею в разі малоймовірної інтоксикації/перевантаження передозуванням Недолік:? Після Крайтона, Даніельсона та Гейсера, 2005; Гейссер та ін., 1987

50 40 30 20 10 0 Йоганнес Р. Рішевський, UKBB, 6 березня 2008 р. Fe 3 + - Полімальтоза: GI - Побічні ефекти Полімальтоза заліза FeSO 4 N = 24 N = 20 За даними Jacobs et al., 2000% пацієнтів із шлунково-кишковими скаргами під час терапії залізом

Fe 3 + - полімальтоза: взаємодія харчового гемоглобіну (Hb; г/дл) еритроцитів (еритроцитів); 10 12/л 11,5 4,4 11,0 4,2 10,5 4,0 10,0 9,5 3,8 9,0 Приймається під час прийому їжі Виводиться поза їжею 3.6 Приймається разом із їжею Виноситься поза їжею Перед лікуванням Після лікування За даними Andrade et al., 1992