Застосування інтраліпіду при допоміжній репродукції; Журнал «Гален»

Ще кілька років тому інтраліпід вважався рекомендованим лікуванням, особливо для пацієнтів, які потребували додаткового споживання енергії, або для тих, хто страждав від дефіциту незамінних жирних кислот. Шукаючи рішень для жінок із повторною втратою вагітності або повторною невдалою імплантацією, після декількох допоміжних репродуктивних процедур, які підозрюються в імунологічних причинах (значення висоти NK-клітин), спеціалізовані клініки ввели в свої протоколи лікування введення інтраліпідної інфузії. Випадково чи ні, деякі пацієнтки, які раніше не завагітніли, незважаючи на якісні ембріони, побачили свою мрію. Кілька досліджень на тваринах та людях, in vivo або in vitro, пропонують обнадійливий темп зростання імплантації перенесених ембріонів та успішної вагітності завдяки інтраліпіду.

інтраліпіду

З іншого боку, деякі дослідники зазначають, що дослідження цього типу проводяться на досить невеликих, дуже мінливих зразках та за різних умов, що надзвичайно ускладнює правильну інтерпретацію. Вони рекомендують обережно застосовувати такі методи лікування, доки їх ефективність та безпека не будуть чітко доведені. Чи є інтраліпід насправді ефективним у лікуванні безпліддя або являє собою лише ще одне завищене рішення, таке як ембріоновий клей або допоміжна інкубація?

Зміст статті

Вступ

Інтраліпід, що випускається у вигляді інфузійної емульсії, протягом чотирьох десятиліть є важливим джерелом довголанцюгових, незамінних та незамінних жирних кислот, необхідних для енергетичного обміну та синтезу ліпідів мембрани. Цей препарат має властивості, подібні до ендогенних хіломікронів - ліпопротеїдів дуже низької щільності - за винятком того, що він не містить ефірів холестерину або аполіпопротеїнів, а вміст фосфоліпідів у нього значно вищий. Інтраліпід складається з очищеної соєвої олії, фосфоліпідів яєць, гліцерину та води.

У звичайній терапії інтраліпід рекомендується пацієнтам, яким потрібно доповнити споживання енергії та незамінних жирних кислот (DAGE), а також пацієнтам з дефіцитом незамінних жирних кислот, які не можуть засвоїти або підтримувати баланс перорального DAGE.

Однак протягом останніх років все більше клінік запліднення вперше впроваджували інтраліпід в протоколи лікування, специфічні для методів допоміжної репродукції (АРТ). Слід зазначити, що можливість використання інтраліпіду у випадках безпліддя не нова. 1990-ті роки рясніли дослідженнями про його позитивний ефект у боротьбі з викиднями. "Докази свідчать, що інтраліпід може бути ефективним засобом лікування повторних викиднів у чоловіків, і його введення жінкам, які можуть завагітніти, вже вважається етично прийнятним в університеті. (...) Для того, щоб мати адекватну статистичну значимість, це лікування вимагало б широкомасштабного, багатоцентрового, рандомізованого та контрольованого клінічного дослідження », - зазначає Кларк Д.А. у статті "Інтраліпід як лікування повторних незрозумілих абортів?", опублікованій Американським журналом репродуктивної імунології в 1994 році.

Що рекомендував би інтраліпід у цьому відношенні?

Включення його в лікування безпліддя виходило з гіпотези, що значна частина жінок із повторною втратою вагітності або повторними невдалими імплантаціями після звернення до АРТ мала б імунологічні проблеми, виявлені або наявністю антифосфоліпідних антитіл (APA), або значеннями за межі клітин NK (Natural Killers).

Згідно з даними Американського товариства репродуктивної медицини, повторюються повторні викидні двох або більше таких епізодів в історії хвороби пацієнта. Крім того, повторна відмова від імплантації (RIF) в процедурах АРТ визначається як отримання результату нижче 5 мМО/мл хоріонічного гонадотропіну в крові (ХГЧ) - гормону вагітності - через 14 днів після перенесення ембріона, в умови, при яких перенесення складає вісім розділених ембріонів або чотири бластоцисти.

За результатами досліджень, ефект антифосфоліпідних антитіл перетворюється на підвищений ризик утворення тромбу на судинах плаценти, зменшуючи процес ангіогенезу (необхідний для сприйнятливості та імплантації ендометрія) та ембріотоксичність. З іншого боку, NK можуть мати токсичну дію на ендометрій, впливаючи на процес гніздування та еволюцію ембріона.

Що таке НК насправді?

NK-клітини є компонентами імунної системи організму поряд з Т і В-лімфоцитами, гранулоцитами, макрофагами/моноцитами, фібробластами, епітеліальними та дендритними клітинами. Зазвичай вони мають на меті захистити наш організм від патогенних мікроорганізмів.

На тлі зростаючого значення імунологічної патології під час вагітності все більше і більше голосів у медичному світі сприймають ідею про те, що за певних умов NK-клітини можуть сприймати ембріон як загарбника та мобілізуватись для його знищення.

Хоча NK представляють менше 15% від загальної кількості лімфоцитів у крові, вони мають здатність продукувати значну кількість цитокінів та хемокінів (медіаторів імунної системи). Як показали різні дослідження, вони можуть мати смертельно токсичний вплив на життєву форму, настільки ж вразливу, як людський ембріон у перші тижні еволюції.

Звідси наукові докази потрапляють у рухоме поле, оскільки фахівці мають різні погляди як на роль певних механізмів імунної системи у встановленні вагітності, так і на подібність дії периферичних НК з діяльністю НК. на рівні ендометрія (uNK). Однак прихильники гіпотези, згідно з якою підвищена токсичність NK є причиною повторних втрат вагітності у одних пацієнток або неможливості імплантації ембріонів, отриманих АРТ, іншим покладаються на лікування, щоб протидіяти цьому небажаному ефекту.

Таким чином, якщо у випадку пацієнтів із підвищеним APA, поточні протоколи АРТ зазвичай передбачають введення препаратів на основі гепарину або аспірину, щоб запобігти порушенню процесу згортання крові, проти NK застосовували внутрішньовенне введення імуноглобуліну (IgE ) або інтраліпідні інфузії.

Незважаючи на те, що лікування імуноглобуліном показало позитивні результати, за даними ряду досліджень, воно має той недолік, що воно дуже дороге і, крім того, може спричинити багато побічних ефектів.

Як би діяв інтраліпід

По-перше, навіть ті, хто підтримує ефективність інтраліпіду, визнають, що його механізм дії на NKs не чітко зрозумілий або легко довести. Однак, оскільки було проведено численні дослідження, які підтверджують модулюючий вплив інтраліпіду на імунну систему, зниження цитотоксичності NK та проліферацію прозапальних цитокінів, його використання для цієї мети продовжується.

На думку Кларка Д.А., інтраліпідні жирні кислоти впливали б на ретикулоендотеліальну систему - один із захисних механізмів організму - і знищували б "сигнал небезпеки", який може призвести до усунення вагітності. Якщо Седман та ін. вказували на значне зниження активності NKs та активізуючу дію вбивчої дії лімфокінів (цитокінів, що виділяються лімфоцитами), після парентерального введення препаратів, що містять тригліцериди з довгими ланцюгами. Інтраліпід діяв би, накопичуючи парентеральні жирові емульсії в макрофагах (клітинах ретикулоендотеліальної системи, які можуть поглинати і руйнувати великі частинки і навіть цілі клітини), які впливають на різні функції. Починаючи з 1988 р. У роботі "Придушення генетичної стійкості до трансплантатів кісткового мозку та природної вбивчої активності шляхом введення жирової емульсії" було показано, що введення 20% інтраліпідного розчину виробляло у мишей пригнічення активності NK-клітин, ймовірно, через порушення функції макрофагів.

Основна ідея лікування полягає в нормалізації кількості та активності НК протягом достатнього періоду, щоб процес імплантації був повноцінним і організм прийняв вагітність. Таким чином, більшість протоколів вимагають введення інфузії 20% інтраліпіду в день пункції яєчника для вилучення ооцитів, у перший тиждень після отримання позитивного тесту на вагітність, а потім кожні два тижні до кінця першого триместру вагітності.

Вплив інтраліпідів на NK є тимчасовим і відрізняється тривалістю від людини до людини. У дослідженні 2008 року, опублікованому в Американському журналі репродуктивної імунології, було проаналізовано вибірку з 50 пацієнтів з високим рівнем NK в крові. Після першої дози інтраліпіду, через тиждень після лікування, 78% пацієнтів продемонстрували нормалізацію рівнів NK, тоді як 22% наблизились до нормальних значень. Останнім дали ще одну дозу інтраліпіду через два-три тижні після першої. Окрім одного пацієнта, інші досягли фізіологічного рівня НК лише за тиждень. У 47 із 50 суб'єктів, включених у дослідження, НК залишалися на нормальному рівні між шістьма та дев'ятьма тижнями. Для двох пацієнтів ефект інтраліпіду тривав п’ять тижнів, а для одного пацієнта - чотири тижні.

Позитивні результати

У лютому 2012 року Американський журнал репродуктивної імунології представив результати дослідження, яке підтвердило більше даних про підвищення рівня успішності у жінок з періодичною втратою вагітності або повторними невдалими імплантаціями. Щодо збільшення NK, дослідники спостерігали за 442 пацієнтами, які отримували або імуноглобулін (242), або інтраліпід (200). Результати були подібними, з трохи вищим рівнем успіху для інтраліпідів.

Так, для вибірки з 200 жінок (162 з повторною відмовою від імплантації та 38 з перерваною вагітністю в еволюційному періоді - SOE), у яких НК перевищували норму, яка отримувала інтраліпід, було зареєстровано 61% пологів./перебіг вагітності, тоді як для групи імуноглобулінів дані вказували на рівень 56% пологів/перебіг вагітності.

Інше дослідження, проведене в США, на групі з 79 пацієнтів, які також мали НК за межі (68 із повторною відмовою від імплантації в анамнезі та 11 із СОЕ), виявили відповідні показники успіху за допомогою АРТ та внутрішньоліпідного лікування. З 68 жінок, які ніколи не мали вагітності, 27 (40%) мали позитивні результати, тоді як 10 з 11 із повторними викиднями (91%) зуміли завагітніти і зберегти вагітність. Представляючи це дослідження - "Результат вагітності після інтраліпідної інфузії серед жінок, які переживають", автори роблять висновок: "Інтраліпід ефективний у збільшенні рівня успішності завершених вагітностей у жінок з високим рівнем токсичності NK-клітин та історією повторної відмови від імплантації ДП ".

Критика та недоліки

Ті, хто не хоче використовувати інтраліпід для інших цілей, крім тих, для яких він був створений, звертають увагу на кілька слабких сторін теорії щодо її ефективності при лікуванні безпліддя. Критика також спрямована проти думки, що існує певний зв’язок між захисними механізмами організму та постановкою завдання.

З іншого боку, вплив NK в крові на гніздування та підтримку вагітності ембріонів ставиться під сумнів, враховуючи існування маточних NK, які хоч і подібні, але відмінні від периферичних NK.

Управління ембріології запліднення людини (HFEA) у Лондоні показує, що немає переконливих доказів того, що NK у крові дійсно атакують плід, а також те, що нормалізація їх рівня та активності збільшує шанси на життєздатність вагітності. Також немає впевненості, що кількість і активність NK в крові є стандартом для кількості та активності NK матки.

"В ендометрії є клітини з імунною роллю, дуже схожою на клітини на периферичному рівні, які називаються матковими NK. Вони розвиваються у великій кількості на початку вагітності, але не було доведено, що вони виконують руйнівну роль на клітини ембріона або плаценти. Більше того, уНК, здається, допомагають плаценті з'єднатися з кровоносними судинами матері для повноцінного харчування плода. Однак навіть у цьому випадку вчені не знають, як саме це відбувається. Наприклад, у мишей, яким не вистачає цих маткових NK, плацента розвивається аномально, а пташенята недорозвинені », - зазначає Управління ембріології запліднення людини.

Нарешті, але не менш важливим є те, що механізм, за допомогою якого інтраліпід регулює імунну систему, досить погано вивчений, і сприятливі результати засновані на дослідженнях з досить невеликими зразками пацієнтів, дуже мінливими та в різних умовах, що зменшує правильність інтерпретації.

Іншим недоліком буде ризик непереносимості/алергії на один із компонентів інфузійного розчину інтраліпіду - сою, яйце або гліцерин. Навіть для пацієнтів, які не чутливі до одного з інгредієнтів препарату, існує ризик розвитку побічних ефектів, таких як лихоманка, головний біль, блювота.

висновки

Намагаючись відповісти на питання, чи підвищує імунотерапія народжуваність серед людей з безпліддям, Керолін Б. Кулам та Брайан Акасіо з Інституту репродуктивної медицини та Центру народжуваності Акасіо відповідають, відповідно, "Так". за умови, що така терапія призначається пацієнтам із фізіологічними відхиленнями, які можна виправити за допомогою цих методів лікування. І імуноглобулін, і інтраліпід ефективно інгібують цитотоксичність NK і сприяють збільшенню частоти живонароджень у жінок з імунними проблемами, які раніше не завагітніли. Дослідження показують, що інтраліпід можна успішно використовувати як терапевтичний розчин для регулювання аномальної активності NK у цієї категорії пацієнтів ", - заявили двоє американських дослідників.

І на закінчення варто згадати думки фахівців з Фонду охорони здоров'я Райтгінгтона, Вігана та Лі, що входить до складу Національної служби охорони здоров'я Великобританії: "Хоча дослідження показують, що деякі пацієнти можуть отримати користь від лікування. з інтраліпідом, на даний момент препарат не має офіційного дозволу на використання з цією метою, і його використання в таких випадках перебуває під слідством ".

У цьому контексті було б ідеально для кожного пацієнта зважити переваги та ризики внутрішньоліпідного введення та дотримуватись обережного ставлення до цього лікування, поки його ефективність та безпека не стануть більш відомими.

Бібліографія:

Кларк Д.А .: Інтраліпід як лікування повторних незрозумілих абортів? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293;

Sedman P.C., Somers S.S., Ramsden C.W., Brennan T.G., Guillou P.J.: Вплив різних ліпідних емульсій на функцію лімфоцитів при загальному парентеральному харчуванні, Br J Surg 1991; 78: 1396-1399;

Tezuka H., Sawada H., Sakoda H., Itoh K., Nishikori M., Amagai T., Uchino H., Mori KJ: Придушення генетичної стійкості до трансплантатів кісткового мозку та природної вбивчої активності шляхом введення жирової емульсії, Exp Гематол 1988; 12: 609-612;

Laird S.M., Tuckerman EM, Li T.C.: Експресія цитокінів в ендометрії жінок з відмовою від імплантації та періодичним викиднем, Reprod Biomed Online, липень 2006; 13 (1): 13-23;

Керолін Б., Кулам, Брайан Акасіо: Чи сприяє імунотерапія для лікування репродуктивної недостатності живих народжень? Інститут репродуктивної медицини; Центр родючості Акаціо, Американський журнал репродуктивної імунології, лютий 2012 р .;

B. Акасіо, C. Coulam, J. Rinehart, L. Rinehart, S.C. Нг, Р.Г. Русєв, С. Паррет: Результати вагітності після інтраліпідної інфузії серед жінок, які переживають періодичну втрату вагітності, Центр репродуктивної медицини Райнхарта, Іммунологічні лабораторії Мілленова; Інститут репродуктивної медицини Шер;

Румен Г.Русєв, Габріель К.Ельмаджіян, Міна Н.Мінчева, Мілена Атанасова, Еміліана І.

Русєв, Румен Г.; Акасіо, Брайан; Нг, Сіу С.; Кулам, Каролін Б: Тривалість супресивного впливу інтраліпідів на функціональну активність клітини NK, Американський журнал репродуктивної імунології, том 60, Nr. 3, вересень 2008 р., С. 258-263 (6);

Синево - імунофенотипування лімфоцитів;

Kinderwunschklinik - Варіанти лікування - Імунотерапія лімузином;

Копенгагенський центр родючості - що правильно і неправильно щодо імунної терапії та внутрішньоліпідного лікування при репродукції;