Жирова тканина та її гормони Для науки
Забезпечення накопичення жиру, багатої енергією, жирової тканини також є важливим джерелом гормонів. Ці молекули виконують в організмі кілька ролей, які доповнюють функції інсуліну.
Біла жирова тканина складається з адипоцитів (жовта кулька).
Ні. Жирова тканина не лише є резервуаром жиру, але відіграє багато фізіологічних ролей. Первинний запас енергії організму, це також залоза, яка виробляє кілька десятків гормонів, званих адипокінами. Вони діють як локально, так і віддалено на інші тканини і беруть участь у життєво важливих процесах. Звичайно, деякі з цих гормонів мають шкідливий ефект, але інші мають захисний ефект. Крім того, було виявлено, що жирова тканина містить так звані мультипотентні клітини, здатні диференціюватися на різні типи клітин, такі як м’язові та кісткові клітини.
Таким чином, були виявлені різні функції, що виконуються жировою тканиною. Тут ми розглянемо, які його зв’язки з основними функціями організму та наслідки надмірного накопичення. Для початку ми згадаємо, як він утворюється, а потім розглянемо одну з його давно занижених ролей: роль тканини, багатої гормонами. Нарешті, ми побачимо, що він може брати участь у певних захворюваннях.
Жирова тканина має дві грані, залежно від того, біла вона чи коричнева. Біла жирова тканина становить, як ми вже згадували, основний енергетичний запас організму. Його головна роль - регулювати енергетичні коливання, пов’язані з їжею та потребами організму. Цю функцію може порушити надмірне вживання їжі або голодування. Натомість коричнева жирова тканина виробляє тепло із накопичених ліпідів (див. Рамку на сторінці 54). У більшості ссавців він різко регресує після народження, на відміну від білої жирової тканини, розвиток якої в основному відбувається після пологів.
Дві тканини мають однаковий тип клітин: адипоцити (див. Малюнок 2). Біла жирова тканина містить близько 20 мільярдів. Кожен адипоцит
Адипоцити забезпечують ефективне регулювання енергетичних ресурсів. Під час ліпогенезу вони накопичують енергію у вигляді жирних кислот і тригліцеридів (поєднання однієї молекули гліцерину та трьох молекул жирних кислот). І під час ліполізу вони вивільняють накопичену енергію (див. Рамку на протилежній сторінці). Печінка також є тканиною для накопичення енергії: вона зберігає цукри, що є результатом поєднання молекул глюкози. Але жирові клітини зберігають набагато більше енергії у формі тригліцеридів, ніж гепатоцити у формі глікогену.
Приблизно за п’ятнадцять років біологи виявили, що адипоцити здатні вивільняти багато молекул. Найбільш виділяються під час ліполізу молекули - це неестерифіковані жирні кислоти, тобто жирні кислоти, не пов'язані з гліцерином, такі як олеїнова, пальмітинова, лінолева та стеаринова кислоти. Що відбувається під час голодування, дієт або прийому засобів для зниження апетиту? Увімкнеться механізм ліполізу, який забезпечить організм необхідною енергією. Але ліполіз виділяє нестерифіковані жирні кислоти, які також мають здатність інгібувати ліполіз. Тому жирова маса зменшується лише в тому випадку, якщо жирні кислоти, що виділяються в кров, споживаються натщесерце або досить тривалими фізичними вправами, наприклад.
У 1959 році британець Джордж Герві перший припустив, що жирова тканина буде виконувати гормональну роль. Цей фізіолог з Кембриджського університету (Великобританія) проводив експерименти з перехресною циркуляцією між щуром, що страждає ожирінням через ураження гіпоталамуса - ділянки мозку, що регулює апетит, - і звичайною твариною (схрещування кровообігу складається з циркуляції однакова кров між двома тваринами). У цій ситуації контрольна тварина припинила годування і схудла. Для Г. Герві це означало, що фактор ситості циркулював між двома тваринами, але що він був неефективним для постраждалої тварини, тоді як він діяв у контрольної тварини.
У 1973 році Дуглас Коулман з лабораторії Джексона в Бар-Харбор, штат Мен, повторив ті самі експерименти між нормальними мишами та мутантами, ожирілими (так звані миші ob/ob) або діабетичними (так звані миші db/db). Він підтвердив результати Г. Герві. На відміну від звичайних мишей, ожирілі миші схудли; з іншого боку, перехресна циркуляція змусила мишей з діабетом худнути. Д. Коулмен дійшов висновку, що ожиріння було наслідком або дефіциту фактора ситості (у випадку ожиріних мишей), або нечутливості до цього фактора (у випадку з діабетичними мишами).
У 1980-х роках Даніель Ронкарі з Торонто також висунув гіпотезу про те, що жирові клітини виділяють активні фактори. Диференціація попередників адипоцитів зросла в культуральному середовищі, в якому культивували адипоцити. Це показало, що це середовище містило фактор, який мав біологічну активність. Залишалося показати, що це був за фактор, та конкретизувати його діяльність.
Від лептину до адипокінів
У 1994 році, через 35 років після роботи Г. Герві, команда Джеффрі Фрідмана з університету Рокфеллера в Нью-Йорку виявила лептин (з грецького leptos, тонкий), остаточно проклавши шлях для досліджень гормональних функцій. Жирових клітин. Ці дослідники показали, що ожирілі миші ob/ob не здатні виробляти гормон лептин через мутацію гена ob. Що стосується діабетичних db/db гризунів, рецептор лептину більше не розпізнає цей гормон, тому він більше не може виконувати свої функції.
Лептин - це білок, синтез якого залежить від їжі; воно збільшується при ожирінні. Він діє на центральну нервову систему, в гіпоталамусі, регіоні, який, крім іншого, регулює апетит і репродуктивну функцію: зменшує апетит. Лептин також відіграє роль у спрацьовуванні статевого дозрівання та імунній відповіді (він модулює активність імунних клітин).
З часу відкриття лептину список адипокінів значно зріс. Виявлено кілька десятків молекул. Однак лише невелика кількість специфічна для жирової тканини. Основні з них мають ефекти, які часом близькі, а іноді протилежні ефектам інсуліну, гормону, що виділяється підшлунковою залозою і який регулює концентрацію цукру в крові (див. Малюнок 3). Тому вони діють на енергетичний обмін. Різні результати свідчать про те, що надлишок жирової маси змінює концентрацію адипокінів у крові, а також їх вплив.
У 2005 році, проаналізувавши гени, які експресуються у вісцеральній жировій тканині (навколишні органи), група з Університету Осаки визначила вісфатин (з вісцерального жиру, вісцерального жиру). Зараз ми знаємо, що він також синтезується в кістковому мозку, печінці та скелетних м’язах, і що його концентрація в крові зростає у випадках ожиріння. Він може зв’язуватися з клітинними рецепторами інсуліну. Як і останні, він стимулює ліпогенез, сприяючи транспортуванню глюкози в адипоцитах, що призводить до синтезу жирних кислот. З іншого боку, його регуляція їжею або голодуванням та його фізіологічна роль у людини недостатньо вивчені.
Оментин, інший адипокін, також може посилювати дію інсуліну на жирову клітину, діючи на ті самі рецептори. Але на відміну від вісфатину, його синтез жировою тканиною людини зменшується при ожирінні та діабеті. Виділений у 2005 році японською групою, інший адипокін, специфічний для вісцеральної жирової тканини, васпін, також зменшується при ожирінні та діабеті. Це покращує толерантність до глюкози та чутливість до інсуліну у хворих на цукровий діабет.
Функції, подібні до функцій інсуліну
Найновішим з адипокінів, що імітують певні функції інсуліну, є апелін, пептид, вплив якого на метаболізм був виявлений нашою командою в 2008 році. У людей з ожирінням концентрація в крові зростає одночасно з концентрацією інсуліну. І навпаки, синтез апеліну адипоцитів та зниження його концентрації в крові у людей із ожирінням, які худнуть, що схильне доводити, що адипоцити справді є основним джерелом цього гормону.
У мишей апелін (як і інсулін) збільшує транспорт і використання глюкози в м’язових клітинах і жировій тканині. Однак у мишей з діабетом, що страждають ожирінням, коли інсулін майже не впливає, цьому пептиду все ще вдається знизити концентрацію глюкози в крові. Оскільки апелін не зв’язується з рецептором інсуліну, він активує інший метаболічний шлях у клітинах, де він працює. Отже, цей адипокін (або молекула, що відтворює його ефекти) є можливим лікуванням діабету 2 типу (пов’язаного з ожирінням), що характеризується стійкістю клітин до інсуліну або навіть діабету 1 типу через недостатню продукцію інсуліну.
Ще одна молекула, яку слід дотримуватися серед тих, що сприяють дії інсуліну, - адипонектин. Здається, цей білок є одним з єдиних адипокінів, що секретуються лише адипоцитами. Ідентифікований у 1995 році на мишах групою Харві Лодіша в Бостоні, він активує внутрішньоклітинний шлях, відомий як амп-кіназа, детектор енергетичного стану клітини (активується, коли кількість наявної енергії стає недостатньою). Таким чином, адипонектин стимулює вживання. З іншого боку, не систематично, що люди з ожирінням мають підвищений ризик гіпертонії, навіть якщо остання часто асоціюється із зайвою вагою. Однак у людини з ожирінням, яка не має інших факторів ризику - відсутність надлишку холестерину, цукрового діабету чи високого кров’яного тиску, підвищений ризик інфаркту міокарда або інсульту.
Також збільшується ризик діабету, що побічно сприяє збільшенню ризику серцево-судинних захворювань. На людей, що страждають ожирінням, припадає 90 відсотків діабету типу 2. Тут бере участь розподіл жирової тканини в організмі, більше загального жиру. Накопичення черевної жирової тканини, як правило, пов'язане з високим рівнем тригліцеридів у крові та низьким рівнем "хорошого холестерину" (hdl-холестерину).
Назустріч новим методам лікування ?
Крім того, численні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між ожирінням та раком молочної залози, простати та товстої кишки. Вважається, що жирова тканина бере участь у розвитку пухлини, забезпечуючи клітинами пухлини енергію та фактори росту. Крім того, біомеханічні обмеження через надмірну вагу сприяють розвитку артрозу колінного суглоба та стегон, патології, спричиненої деградацією хряща суглобів.
І навпаки, чи можна розглянути можливість використання певних адипокінів при лікуванні ожиріння або його ускладнень? Після його відкриття лептин, гормон ситості, був представлений як цікава молекула, оскільки він знижує апетит. Але його концентрація в крові зростає із збільшенням жирової маси: люди з ожирінням виробляють багато, і його введення не викликає жодного ефекту насичення, за винятком рідкісного ожиріння через мутацію гена, що кодує лептин.
Замість ожиріння, нинішні терапевтичні шляхи головним чином стосуються діабету та запальних явищ. Відомо, що адипокіни, такі як tnf альфа, інтерлейкін 6, лептин та вісфатин, сприяють механізмам запалення. Таким чином, їх багато в хрящах хворих на остеоартроз, і тим більше, що руйнування цієї тканини вже прогресує. Однак їх концентрація збільшується в жировій тканині у людей, що страждають ожирінням. Тому цілком можливо, що вони підтримують прозапальний стан, відомий як низький рівень шуму, що має вирішальне значення при появі ускладнень, пов’язаних із ожирінням (див. Рисунок 4). Чи можемо ми зменшити це шкідливе запалення ?
Різні експериментальні роботи показали, що адипонектин пригнічує запальні реакції. Крім того, різні досліджувані терапевтичні молекули походять від властивостей цього адипокіну, а також від властивостей апеліну. У мишей адипонектин зменшує гіперглікемію, спричинену діабетом, що виникає в результаті неефективного інсуліну. Недавній аналіз епідеміологів Гарвардської школи медицини дійшов висновку, що підвищений рівень цього адипокіну в крові пов'язаний зі зниженням ризику діабету 2 типу у різних груп населення.
Один із препаратів, що продаються для лікування діабету 2 типу, метформін стимулює метаболічний шлях, що активується адипонектином: покращує чутливість клітин до інсуліну та сприяє засвоєнню глюкози м’язовою клітиною, одночасно зменшуючи вироблення глюкози печінкою . Апелін, ймовірно, матиме подібну дію, оскільки він здатний обійти несправні шляхи інсуліну. Наша поточна робота спрямована, зокрема, на перевірку ефективності цього адипокіну в лікуванні діабету та зменшення запалення жирової тканини у людей із ожирінням.
містить кишеню, яка називається везикулою або ліпідною краплею, яка може насичуватися ліпідами, займаючи понад 90 відсотків об’єму клітини. Везикула відокремлена структурою, складеною з декількох білків, і оточена мережею ниток. Ця структура білка є гнучкою, що дозволяє адипоциту зазнавати значних морфологічних змін під час його диференціації та зберігання ліпідів.
У дорослих надмірний розвиток жирової маси найчастіше пов’язаний з гіпертрофією адипоцитів, тобто зі збільшенням їх розміру (нормальний розмір становить близько 60 мікрометрів). Але вони не просто збільшуються в обсязі, вони примножуються! Дійсно, адипоцити не можуть рости більше, ніж приблизно 200 мікрометрів. Отже, якщо адипоцити досягли максимального розміру і є ліпіди для зберігання, здається, що вони посилають сигнали мультипотентним клітинам, які диференціюються в адипоцити: набираються нові клітини, готові до зберігання ліпідів.
Ця теорія частково пояснює поширену знахідку людей, які харчуються дієтою: вони спочатку трохи втрачають вагу, оскільки розмір їх адипоцитів зменшується. Однак їх кількість не змінюється. І як тільки енергозабезпечення збільшується, «спучені» клітини знову заповнюються і виробляється більше адипоцитів. Таким чином, загальна кількість адипоцитів збільшується з кожним циклом, а отже, і жир в організмі. !
глюкоза та окислення жирних кислот м’язами; він покращує чутливість клітин до інсуліну. При ожирінні та діабеті 2 типу його концентрація в крові зменшується. При втраті ваги його концентрація збільшується, що відновлює чутливість до інсуліну.
Хоча деякі адипокіни посилюють сприятливу дію інсуліну, інші виступають проти нього. Особливо, резистин відповідає за клітинну стійкість до інсуліну (звідси і його назва). Виявлений у 2001 році командою Мітчелла Лазара з Університету Пенсільванії, він стимулює печінкову продукцію глюкози (шляхом розкладання глікогену), а також засвоєння циркулюючих жирних кислот скелетними м'язами. У людини (але не у мишей) резистин в основному секретується макрофагами жирової тканини, але мало самими адипоцитами (макрофаги - це клітини імунної системи, що відповідають за «очищення»). Інші молекули (інтерлейкін 6, білок, що зв’язує ретинол 4 (rbp 4), і ліпокалін 2) належать до числа адипокінів, які можуть сприяти резистентності до інсуліну і, отже, діабету 2 типу.
Оскільки біла жирова тканина є джерелом гормонів, активних в енергетичному обміні, чи модифікуються ці виділення у людей із ожирінням? Так, хоча б через розростання цієї тканини. Це частково пояснює, що люди з ожирінням схильні до діабету та серцево-судинних захворювань більше, ніж у середньому.
Ожиріння справді є хворобою, яка сприяє розвитку інших. У людини, що страждає ожирінням, маса серця (від 400 до 1000 грамів) помітно більша, ніж у суб'єкта середньої статури (від 250 до 300 грамів). Інфільтрація жиру в серцеві тканини часто призводить до функціональних відхилень, які називаються гіпертрофією лівого шлуночка, що збільшує серцево-судинний ризик. Крім того, кровоносні судини мають тенденцію до збільшення, а серцевий викид збільшується, щоб впоратися з підвищеними метаболічними потребами через надлишкову масу, що сприяє розвитку гіпертрофії шлуночків.