Жовчні кислоти можуть регулювати кишковий імунітет і запалення
Жовчні кислоти - перетворені кишковими бактеріями - також можуть відігравати роль у імунітеті кишечника та протидіяти запаленню кишечника.
Жовчні кислоти - це соки, що розчиняють жир, що виділяються печінкою та жовчним міхуром. Згідно з двома окремими дослідженнями Гарвардської медичної школи, вони також можуть зіграти роль у імунітеті кишечника та запаленні.
Жовчні кислоти досліджували на мишачій моделі
Результати двох досліджень, проведених на мишах, показують, що жовчні кислоти - соки, що розчиняють жир, що виділяються печінкою і жовчним міхуром - сприяють диференціації та активності різних типів Т-клітин, які беруть участь у регуляції запалення. і пов’язані із запальними захворюваннями кишечника.
Вони також показують, що мікроби кишечника мають вирішальне значення для перетворення жовчних кислот в імунні сигнальні молекули. Отримані дані дають надію на можливі терапевтичні способи модуляції запалення кишечника.
Імуномодулююча дія жовчних кислот
Перше дослідження показує, що жовчні кислоти здійснюють імуномодулюючу дію, взаємодіючи з імунними клітинами в кишечнику. Як тільки жовчні кислоти покидають жовчний міхур і виконують завдання розчинення жиру, вони потрапляють у травний тракт, де кишковими бактеріями перетворюються в молекули імунорегуляції.
Потім модифіковані жовчні кислоти активують два класи імунних клітин. Регуляторні Т-клітини (Tregs) та ефекторні допоміжні Т-клітини, особливо Th17. Обидва вони відповідають за модуляцію імунної відповіді, або зменшуючи, або сприяючи запаленню.
У звичайних умовах рівні прозапальних клітин Th17 та протизапальних клітин Treg вирівнюються. Це підтримує певний захист від патогенних мікроорганізмів, не викликаючи занадто великого запалення, що пошкоджує тканини. Ці клітини відіграють ключову роль при кишкових інфекціях.
Клітини Th17 запалюються для придушення інфекції, тоді як запалення стовбура Трегз стримується, коли загроза вщухає. Нестримована активність Th17 може також призвести до аномального запалення, яке сприяє розвитку аутоімунного захворювання та пошкоджує кишечник.
Молекули жовчної кислоти чинили різний вплив на Т-клітини
У своїх експериментах дослідники використовували недиференційовані або наївні Т-клітини мишей і послідовно піддавали їх дії різних метаболітів жовчних кислот. Експерименти показали, що дві окремі молекули жовчних кислот мали різний вплив на Т-клітини - одна молекула сприяла диференціюванню Treg, тоді як інша молекула інгібувала диференціювання клітин Th17.
Коли дослідники вводили кожну молекулу мишам, вони спостерігали, що клітини Th17 і Treg тварин падали і зростали відповідно. Крім того, дослідники виявили, що два побічні продукти жовчної кислоти також присутні в калі людини, включаючи стілець людей із ВЗК - відкриття, яке свідчить про те, що той самий механізм може бути задіяний і у людей.
"Наші результати визначають важливий механізм регуляції кишкового імунітету і показують, що мікроби в нашому кишечнику можуть модифікувати жовчні кислоти і перетворювати їх на регулятори запалення", - сказав Ху, доцент кафедри імунології в Інституті Блаватника в HMS.
Якщо результати підтвердяться в подальших дослідженнях, вони можуть показати розвиток терапії малих молекул, спрямованих на клітини Treg і Th17 для контролю запалення та лікування аутоімунних захворювань, що вражають кишечник.
Кишкові бактерії та регуляторні Т-клітини товстого кишечника
Друге дослідження було зосереджено на підмножині протизапальних регуляторних Т-клітин (Tregs), які виникають в товстій кишці в результаті впливу на кишечник мікробів. На відміну від них, більшість інших імунних клітин походять з вилочкової залози.
Низький рівень Т-клітин, що регулюють товсту кишку (колона Tregs), пов’язаний з розвитком аутоімунних захворювань, таких як ВЗК та хвороба Крона.
Експерименти Каспера показують, що мікроби кишечника та дієта працюють разом, щоб модифікувати жовчні кислоти, які, в свою чергу, впливають на рівень Tregs товстої кишки у мишей. Вони також показують, що низький рівень клітин Treg, спричинений дефіцитом жовчних кислот або дефіцитом датчиків жовчних кислот, у тварин схильний до розвитку запального коліту - захворювання, що імітує ВЗК у людей.
Щоб перевірити гіпотезу про те, що кишкові бактерії перетворюють жовчні кислоти, що походять від їжі, що утворюються у відповідь на їжу, в імунні сигнальні молекули, дослідники замовкли гени, що перетворюють жовчну кислоту, в різних мікробах кишечника, а потім помістили як модифіковані, так і немодифіковані мікроби спеціально виведені миші ввели нутрощі без мікробів.
Тварини, кишечник яких був заселений мікробами без генів, що перетворюють жовчну кислоту, мали значно нижчий рівень клітин Treg. Потім дослідники годували тварин або їжею, багатою на поживні речовини, або мінімальною їжею.
Взаємодія кишкових бактерій та жовчних кислот має вирішальне значення
Тварини з нормальною мікробною популяцією в кишечнику, яким давали мало їжі, мали нижчий рівень товстої кишки та жовчної кислоти, ніж миші, які їли багату їжу.
Однак у асептично-кишкових тварин, яких годували багатою їжею, також був низький рівень клітин Treg - результат, який показує, що як мікроби в кишечнику, так і жовчні кислоти, отримані з їжі, необхідні для модуляції рівня імунних клітин.
Щоб перевірити, чи жовчні кислоти беруть безпосередню участь у регуляції імунних клітин, дослідники змішували різні молекули жовчних кислот з питною водою тварин, які мали низький рівень клітин Treg і мінімальний раціон. Через кілька тижнів у цих тварин з’явилися стрибки в протизапальних клітинах Treg.
Жовчні кислоти показали вирішальну роль у регуляції Treg, запаленні кишечника та ризику коліту
На завершальному етапі дослідники дали три групи мишей сполуку, яка викликає коліт. Одну групу годували мінімальною дієтою, іншу групу отримували їжу, багату поживними речовинами, а третя група отримувала мінімальне харчування та пила воду, яка була доповнена молекулами жовчних кислот.
Як і слід було очікувати, лише миші, які харчувалися мінімальною дієтою, позбавленою молекул жовчних кислот, розвивали коліт. Експеримент підтвердив, що жовчні кислоти відіграють вирішальну роль у регуляції Treg, запаленні кишечника та ризику коліту.
"Наші результати показують елегантну тристоронню взаємодію між мікробами кишечника, жовчними кислотами та імунною системою", - зазначили Каспер, професор імунології в Інституті Блаватника в HMS, і професор медицини Університету Еллері Ченнінг в HMS та лікарні Бригама та жінок. "Наша робота припускає, що цілком імовірно використовувати певні кишкові бактерії для модуляції ризику захворювання".
Ханг, С., Паїк, Д., Яо, Л. та ін. Метаболіти жовчної кислоти контролюють диференціювання клітин TH17 та Treg. Nature 576, 143-148 (2019) doi: 10.1038/s41586-019-1785-z