Жовтий список лілій та жаб при діастолічній серцевій недостатності
Те, що звучить як інгредієнти з книги чарівних зілля Гаррі Поттера, є результатом ретельного наукового дослідження антифіброзних речовин, які можуть протидіяти фіброзному ремоделюванню при діастолічній серцевій недостатності.
фон
Понад 30 мільйонів пацієнтів у всьому світі страждають на діастолічну серцеву недостатність. Фіброз серцевих стінок міокарда у відповідь на серцевий стрес є однією з ознак захворювання. Прогресуючий фіброз дедалі більше погіршує діастолічну, а згодом і систолічну функції серця, призводить до супутніх серцевих захворювань та збільшує смертність пацієнтів. На відміну від систолічної серцевої недостатності, «в даний час не існує терапії діастолічної дисфункції серця», як сказав професор д-р. Лікар. Томас Тум з Інституту стратегій молекулярної та поступальної терапії Ганноверської медичної школи (MHH) пояснює [1].
Розшукуються антифіброзні речовини.
Мультидисциплінарний проект фінансування ЄС FIBROTARGETS зосереджується на речовинах, які можуть уповільнити фіброзне серцеве ремоделювання при діастолічній серцевій недостатності. В рамках проекту та у співпраці зі Стенфордським університетом та Гарвардською медичною школою в Бостоні дослідники Thum виділили лікорин, активний інгредієнт лілії беладони, та буфалін, отруту з китайської жаби, як потенційні терапевтичні засоби, і зараз вони виявили обидві речовини в перевірив перші іспити. Свої результати дослідники опублікували в журналі "Circulation" [2].
Постановка цілей
Метою дослідників було визначити речовини-кандидати для розробки нових терапевтичних засобів для лікування серцевого фіброзу на основі природних речовин та перевірити їх ефективність та токсичність in vitro та vivo.
Методи
Вчені відібрали 480 хімічно цікавих речовин із понад 150 000 природних речовин. Ці речовини інкубували з серцевими фібробластами людини (серцеві фібробласти людини [HCF]). Спочатку було перевірено in vitro, які речовини в достатній мірі інгібують проліферацію HCF (> 75%) і чи залежить це інгібування від дози. Потім п’ять речовин, які відповідали цим критеріям (Буфалін, Гитоксигенін, Гелданаміцин, Лікорин, Анізоміцин), потім проходили тести на токсичність та специфічність in vitro.
Токсичність і специфічність
Під час тесту на токсичність було перевірено, чи п’ять речовин, що залишились, не лише пригнічують проліферацію HCF, а й призводять до загибелі клітин у ефективних дозах. Високий рівень токсичності клітин in vitro призвів би до виключення відповідної речовини. Для того, щоб переконатись, що речовини пригнічують лише проліферацію HCF, а не кардіоміоцитів, їх потім інкубували з кардіоміоцитами (клітинна лінія HL-1). Тест на специфічність призвів до виключення анізоміцину. Потім профілактичні та терапевтичні антифібротичні ефекти гітоксигеніну, гельданаміцину, буфаліну та лікорину, а також токсичність цих речовин були перевірені in vivo.
Результати
Речовини вперше були випробувані на мишачих моделях з артеріальною гіпертензією, індукованою ангіотензином ІІ, та фіброзом серця. Тести на ефективність та токсичність проходили в профілактичних та терапевтичних умовах. Речовини гитоксигенин та гельданаміцин були усунені через їх токсичність. З іншого боку, буфалін та лікорин були менш токсичними на моделі миші, мали як профілактичний, так і терапевтичний антифібротичний ефект та покращували діастолічну функцію моделей. Толерантність та ефективність Буфаліну та Лікорину можна було б підтвердити на другій тваринній моделі - на гіперчутливих до солі щурах Даля.
Висновок
Було показано, що буфалін та лікорин є особливо антифіброзними та менш токсичними речовинами in vitro. Ці результати можуть бути підтверджені на двох моделях тварин. In vivo ці дві речовини також покращували діастолічну функцію. Автори розглядають свою роботу як наріжний камінь для подальших перспективних доклінічних та клінічних досліджень щодо можливого використання цих двох речовин у лікуванні та профілактиці фіброзних захворювань серця.