Значення мікробіому кишечника для РС
В останні роки стає все більше доказів того, що склад мікробіому кишечника має великий вплив на патогенез розсіяного склерозу (РС).
Генетична модель миші: кишечник без мікробів може запобігти захворюванню на ЕАЕ
Той факт, що існують асоціації між кишковою флорою та розвитком розсіяного склерозу, був досліджений вже вісім років тому в експериментах на тваринах. У процесі генетично модифікованих мишей з мієлінореактивними Т-клітинами розвинулось захворювання, подібне до рецидивуючого РС - експериментальний аутоімунний енцефаломієліт (ЕАЕ). Цих тварин утримували в чистих, але не асептичних умовах. Якщо, навпаки, була стерильність, тварини були захищені від спалаху цієї хвороби. Однак, як тільки кишечник цих безмікробних мишей був заселений кишковою флорою нормально вирощених тварин, у них також розвинувся спонтанний ЕАЕ. 1
Подальші експерименти досліджували, чи мають ці ознаки щось спільне з РС людини. У дослідницькому пілотному дослідженні зразки стільця від однояйцевих близнюків людини передавались генетично модифікованим мишам, які утримувались асептично, одна з яких страждала на РС, інша ні. У 60 відсотків тварин, які отримали зразки з кишкової флори близнюків, хворих на РС, розвинувся МС-подібний енцефаліт протягом 12 тижнів. У мишей, які отримували кишкову флору хворих близнюків РС, вона становила лише половину. 2.3
Ці дослідження показали, що складові кишкової флори хворих на РС відіграють функціональну роль у активації Т-клітин і можуть бути пусковим механізмом розсіяного склерозу у людей.
МС: Яку роль відіграє кишечник?
Близько 30 відсотків ризику розвитку розсіяного склерозу приписується генетичній схильності та набагато більшій мірі факторам навколишнього середовища. До факторів навколишнього середовища належать дієта та звички способу життя. У схильних людей фактори навколишнього середовища вважаються пусковим механізмом для нападу аутоагресивних Т-клітин на мієліновий шар нервових клітин. В останні роки з'являється все більше доказів того, що цей тригер може бути знайдений в мікробіомі кишечника. 4-й
У кишечнику людини є трильйони мікроорганізмів. Зазвичай це бактерії, але віруси, дріжджі та гриби також колонізують кишечник. В цілому організми називаються мікробіоти. Цілісність генів цих мікроорганізмів складає мікробіом. Найважливішим завданням мікроорганізмів є травлення. Крім того, мікроби, їх склад та продукти метаболізму, що виділяються, впливають на розвиток і роботу мозку. 5
Центральним завданням імунної системи слизової оболонки кишечника є підтримка балансу між толерантністю та імунною реакцією на антигени, що виникають у кишечнику. Порушення цього балансу впливає на різні процеси, пов’язані зі здоров’ям, включаючи аутоімунітет. Дослідження з вільними від зародків мишами без мікроорганізмів у кишечнику показали дефіцит популяції мікрогліальних клітин та стан їх зрілості, а також обмежену імунну функцію. 6.7
Функціональне значення мікробіома для патогенезу різних аутоімунних захворювань полягає в модуляції як вродженої, так і адаптаційної імунної системи. І навпаки, клітини імунної системи впливають на склад мікробіома. 5
Описана вище модель миші показала не тільки відмінності в захворюваності на ЕАЕ, але й імунологічні відмінності. У кишечнику не зароджених мишей без мікробів частка прозапальних лімфоцитів TH17 T була зменшена порівняно з хворими мишами. На додаток до описаної Т-клітинної реакції, гуморальна аутоімунна реакція на мієліновий аутоантиген MOG (мієліновий олігодендроцитарний глікопротеїн) також залежала від мікроорганізмів кишечника. Мікробні колонізовані тварини набирали MOG-специфічні B-лімфоцити та виробляли MOG-специфічні антитіла. 2
Дисбіоз, змінений склад мікробіоти в кишечнику хворих на РС, свідчить про вплив мікробіома на аутоімунні процеси. Наприклад, у флорі кишечника у пацієнтів з рецидивуючо-ремітуючою МС спостерігається знижена частота мікроорганізмів, які беруть участь у виробленні коротколанцюгових жирних кислот. З іншого боку, дедалі частіше присутні різні бактерії, яким можна віднести прозапальну роль. Тим не менше, бракує специфічних біомаркерів, пов'язаних з мікробіотою, що мають діагностичний потенціал. 5
Інша теза стосується кишкового бар’єру, який порушується в своїй імунорегуляторній функції через запальний склад мікробіоти. Порушення роботи кишкового бар’єру може дозволити неконтрольованому проникненню бактеріальних компонентів, таких як антигени, метаболіти та токсини зі слизової оболонки кишечника, в системний кровообіг. Роблячи це, вони могли активувати мієлінореактивні Т-клітини в лімфатичних вузлах або мозку. 8-й
Фермент з кишкових бактерій визначений як можливий аутоантиген
Нещодавно швейцарські дослідники призначили ферменту GDP-L-фукозосинтазу роль пускового механізму або пускового механізму патогенної аутоімунної відповіді. Фермент міститься в деяких кишкових бактеріях і бере участь у синтезі фукози в мозку. Фукоза, в свою чергу, важлива для клітинно-клітинного зв'язку. Якщо Т-клітини атакують фермент, якщо утворюється недостатня кількість фукози, оболонки мієліну можуть стати вторинною мішенню імунної системи. 9
У хворих на РС такі шлунково-кишкові клінічні симптоми, як запор та нетримання калу, часто виникають внаслідок зміни кишкової флори. 5
Говорячи про що
Асоціації з розладами кишкової флори виявлені також при інших нейродегенеративних захворюваннях. Ризик розвитку хвороби Паркінсона у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника на 22 відсотки вищий, ніж у загальної популяції. Симптоми шлунково-кишкової дисфункції - переважно запор - часто передують першим руховим розладам на багато років. 5
Ризик хвороби Альцгеймера також збільшується у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. У цих пацієнтів спостерігався бактеріальний дисбаланс у кишковій флорі на користь бактерій із прозапальним потенціалом. 5
Хворі на інсульт також часто зустрічаються при дисбіозі, що може збільшити ризик вторинних інфекцій, таких як бактеріальна пневмонія. Сучасне дослідження вказує на те, що кишкові бактерії причинно залучені до вторинної інфекції з високим ризиком смертності. 5
Резюме
Певно, що при генетичній схильності існує зв’язок між патогенезом РС та складом мікробіому кишечника. В останні роки виявляється все більше видів бактерій, які можуть зіграти свою роль у цьому. Однак для того, щоб мати можливість використовувати результати для клінічного використання як біомаркери для ранньої діагностики або для терапевтичних концепцій, необхідна низка подальших досліджень із більшим числом випадків.