Зниження гематоенцефалічного переносу лептину на овечій моделі ожиріння та втрати ваги

Теми

Анотація

Мета:

Гіпоталамічна стійкість до анорексигенних дій лептину, периферичного гормону адипостату, характерна для ожиріння. Тут ми використовуємо модель ожиріння на ожирінні тварин, подібну до людської, щоб перевірити in vivo, чи обумовлена стійкість до лептину внаслідок зменшення транспорту лептину в крові або мозку, або до внутрішньогіпоталамічної нечутливості, чи відновлюється чутливість до лептину через схуднення. Протягом 40 тижнів дорослі вівці, приготовані хірургічно з внутрішньомозково-шлуночковими канюлями (ICV), отримували повноцінний природний раціон ad libitum (група «ожиріння») або в обмежених кількостях (група «нежирний»), потім дієтичні кількості змінювали на 16 днів. . тижнів, поки середня вага тіла в групі не сходиться (“Худші” та “Жировики”, відповідно).

Результати:

Ін'єкція лептину ICV (0,5 мг) через 8 тижнів значно зменшила добровільне споживання їжі в групі "з ожирінням" приблизно до 35% кожного разу, а також у групах "Худші" та "Відгодівлі", врешті-решт, не давши жодних доказів гіпоталамусу. непереносимість нечутливості. Співвідношення ендогенних концентрацій лептину у шлуночковому лікворі (СМЖ) до периферичної крові зменшувалось із збільшенням лептинемії у «повних» овець, що свідчить про зниження ефективності гематоенцефалічного транспорту. Лептин, тоді як концентрації лептину залишалися низькими, а LCS: кров коефіцієнт залишався високим. 'Худа' вівця. Порівняно з “добривами” з подібною масою тіла, “Худші” були гіполептинемічними, але їх вміст у лікворі крові в крові: лептин у крові залишався низьким. Таким чином, дефіцит спричиненого ожирінням транспорту лептину гематоенцефалізм зберігався, незважаючи на втрату ваги приблизно на 15%.

Висновок:

Ці результати підтверджують гіпотезу про те, що центральна стійкість до лептину при ожирінні, асоційована з периферичною гіперлептинемією, пояснюється зниженням ефективності транспорту лептину в мозку, а не внутрішньогіпоталамічною нечутливістю до лептину. Однак ефективність транспорту лептину не відновлюється після втрати ваги шляхом обмеження калорій, незважаючи на переважну гіполептинемію.

вступ

Лептин, що виділяється периферичною жировою тканиною, відіграє центральну роль у гіпоталамусі ссавців як адипостат, тим самим знижуючи апетит і сприяючи негативному енергетичному балансу. 1 Однак загалом високий рівень циркулюючого лептину у людей, що страждають ожирінням, не реагує таким чином, що вказує на стан стійкості до лептину. 2 Щоб діяти в центрі, лептин, що міститься в циркулюючій крові, повинен спочатку потрапити в мозок, пройшовши крізь цереброспінальний бар’єр (кров-ліквор) на рівні сплетення судинної оболонки та/або гематоенцефалічного бар’єру на рівні ендотелій головного мозку, нещодавно досліджений Ziylan та співавт. 3 Хоча рецептор лептину може виявляти резистентність у своєму гіпоталамічному рецепторі або нижче за ним, вважається, що порушення транспорту лептину гематоенцефалі мають важливу функцію при ожирінні. 4, 5

Дослідження на людях із ожирінням показали зниження коефіцієнта концентрації лептину в крові в поперековому відділі ліквору, що свідчить про зменшення передачі лептину з крові в ліквор. Дослідження на тваринах показали зниження швидкості проходження лептину в центральну ліквору у жирових щурів порівняно з більш худими аналогами 8 та на моделі щурів з індукованою дієтою стійкістю до центрального лептину; Втрата ваги у віці 9 років і більше спостерігається у мишей, страждаючих ожирінням, які отримують лептин безпосередньо в мозок, порівняно з периферичними ін’єкціями. 10 Використовуючи велику модель овець, із масою тіла та ожирінням, подібними до людських, ми можемо дослідити динаміку гематоенцефалічного транспорту ендогенного лептину поздовжньо in vivo із зразків ендогенної периферичної та внутрішньомозково-шлуночкової (ICV) КСР, тест для внутрішньогіпоталамічної лептинової чутливості шляхом безпосереднього введення ICV. Таким чином, відносна важливість двох запропонованих місць стійкості до лептину може бути додатково з’ясована при розвитку ожиріння у однієї і тієї ж тварини.

Нечисленні дослідження розглядали відновлення центральної чутливості до лептину після схуднення у людей із ожирінням, хоча рівень лептину в сироватці крові знижується непропорційно порівняно з рівнем жиру в організмі після втрати ваги через обмеження калорій у жінок із ожирінням. 11, 12 Ця гіполептинемія посилилася б централізовано, якби стійкість до лептину зберігалася в гематоенцефалічному транспорті і могла б сприяти почуттю голоду та нездатності підтримувати втрату ваги у більш худорлявих людей із ожирінням. Раніше ми вже повідомляли про вражаючі відмінності в регуляторних ланцюгах енергетичного балансу гіпоталамуса у овець, відгодованих або стоншених на однаковому рівні ожиріння, орексигенні шляхи сильно регулювались у стрункі 13, що відповідає центральній недостатності лептину. У цьому дослідженні ми продовжуємо наше дослідження місць центральної стійкості до лептину у овець із ожирінням, які проходять загальну програму зниження ваги з обмеженням калорій, щоб визначити, чи справді чутливість відновлена.

Отже, у цьому дослідженні використовується модель ожиріння на ожирінні тварин, подібна до людської, щоб перевірити in vivo, чи обумовлена стійкість до лептину внаслідок зменшення транспорту лептину в крові або до внутрішньогіпоталамічної нечутливості, і чи відновлюється чутливість до лептину за рахунок втрати ваги.

Результати

Маса тіла, ожиріння та ліпіди в плазмі

Середня вага тіла та показник зовнішнього жиру в групі ad-libitum «з ожирінням» стабільно зростали на 77 кг та 2 одиниці відповідно протягом 40 тижнів, тоді як група «худих» набирала лише 20 кг без суттєвих змін показника ожиріння . (Стор

Оцінка маси тіла та зовнішнього жиру в ( в ) «ожирілі» вівці, які отримують корм ad libitum (повні символи) та «худі» вівці, які отримують обмежений корм (відкриті символи), після чого відповідно ( ) їжа з обмеженим доступом (“Худші”); повні символи) та споживання ad libitum (“Відгодівлі”; відкриті символи) (n = 9 на групу). Значення є середніми ± wk *** P

Кістка, нежирна і жирова маса всього тіла, визначена подвійною енергетичною рентгенівською абсорбціометрією (DEXA) у ( в ) овець, що страждають ожирінням, годували кормом ad libitum протягом 40 тижнів, а потім кормом з обмеженим доступом (тепер його називають "стрункішим") протягом 16 тижнів та ( ) «Худим» вівцям давали обмежений корм протягом 40 тижнів, а потім годували за необхідністю (тепер їх називають «відгодівлі») протягом 16 тижнів (n = 9 на групу). Штрихові лінії дають приблизні показники для проміжного періоду, коли сканування DEXA було недоступне. ( проти ) Вага посмертних відкладень периренальної та вісцеральної жирової тканини та ( d ) Співвідношення цих комбінованих ваг внутрішньої жирової тканини до показників жиру в тілі DEXA ante mortem у 16 тижнів у групах "Худші" та "Жировики". *** P ** P * P

На 8, 16, 24, 32 та 40 тижнях досвіду добровільний прийом їжі від "ожирілих" овець, які згодовуються за бажанням ( в ) кумулятивно протягом 6 год, і ( ) більше 24 годин після церебровентрикулярної ін’єкції (CVI) сольового розчину (контроль, день 1; відкриті символи та смужки) або лептину (день 2, тверді та барні символи), і проти ) відносна норма споживання обмеженого раціону корму «нежирними» вівцями після сольового розчину ICV (відкриті бари) та лептину ICV (сірі смуги). Після наступних 16 тижнів ( d ) Дієта з обмеженим харчуванням «Худша» (раніше «Ожиріння»), пропонується їжа ad libitum протягом 1 години до 2 годин після сольового розчину ICV (відкриті батончики) або лептину (тверді батончики); ) ПФД накопичувались протягом 6 годин і в цілому протягом 24 годин разом із “добривами” ad libitum (раніше “худими”) після сольового розчину ICV (відкриті символи та смуги) або лептину (сірі символи та смуги). *** P ** P * P

Концентрації лептину в лікворі спочатку зростали в порівнянні з концентрацією в плазмі в міру розвитку ожиріння, проте, на відміну від плазми, швидкість збільшення ліквору не підтримувалася. Це відображало зменшення пропорційного переносу лептину з крові в мозок при підвищеній лептинемії та зниження коефіцієнта концентрації лептину в лікворі в крові у овець із ожирінням підтверджує попередні повідомлення про зниження дистального лептину в крові в лікворі: лептин крові у людей із ожирінням 6, 7 та передача лептину до ліквору у жиру щурів. Очевидно, що частина лептину все ще потрапляла в лікворову клітину ожирених тварин, але зменшення величини збільшення мозку щодо периферії було недостатнім для того, щоб викликати анорексичну реакцію; навпаки, різке підвищення надфізіологічних концентрацій у мозку після ін’єкції лептину за допомогою ICV було явно достатнім для того, щоб викликати відповідь. Наші дані погоджуються з надходженням лептину в мозок через насичену транспортну систему 18, і тут критично показано це явище in vivo з ендогенним лептином.

Отже, ці результати підтверджують гіпотезу, згідно з якою центральна стійкість до лептину при ожирінні пояснюється зниженням ефективності транспорту лептину в крові та мозку, а не нечутливістю до нього лептину в гіпоталамусі. Нещодавні всебічний огляд літератури приходить до подібного висновку. 27 Крім того, наші дані показують, що ефективність транспорту не відновлюється після суттєвої втрати ваги через загальне обмеження калорій і забезпечує докази глибокої центральної гіполептинемії у худих осіб із ожирінням, що може протидіяти втраті ваги.