Зонісамід - «новий» старий препарат
Лікар. Аннемарі Муш, Штутгарт
Додаткова терапія зонізамідом (Zonegran®) призвела до значно зниженої частоти нападів у пацієнтів з рефрактерною вогнищевою епілепсією порівняно з плацебо. Крім того, значно більше пацієнтів реагували на це додаткове лікування порівняно з плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами терапії були сонливість, запаморочення та втрата ваги. Зонізамід (Zonegran®) схвалений для додаткової терапії у дорослих з вогнищевою епілепсією з/без вторинних генералізованих нападів. Цей "новий" антиепілептик застосовується в Японії та США протягом декількох років і був представлений на прес-конференції Eisai.
У Німеччині близько 0,8% населення страждає на епілепсію. Незважаючи на різні варіанти лікування - медикаментозну терапію (протиепілептичні препарати), хірургічну операцію на епілепсії та альтернативні методи, такі як стимуляція блукаючого нерва, бажаної позбавлення від судом та повного контролю над епілепсією не вдається досягти приблизно третини пацієнтів. Подальші терапевтичні варіанти бажані для того, щоб мати змогу успішно лікувати пацієнтів, які раніше не були стійкими до терапії.
Зонісамід (Zonegran®, 1,2-бензизоксазол-3-метансульфонамід, Рис. 1) є "новим" антиепілептиком, який структурно відрізняється від інших протиепілептичних препаратів. Здається, антиепілептичний ефект зонісаміду заснований головним чином на блокаді напруг-залежних каналів Na + (до і постсинаптичних) та Са2 + (Т-тип) і, отже, на стабілізації потенціалу мембран нервових клітин. Різні інші механізми дії також можуть мати значення для впливу речовини: Наприклад, було показано вплив на передачу сигналу збудливого (наприклад, через глутамат) та інгібуючого (наприклад, через γ-аміномасляну кислоту). Доведене слабке інгібування вуглекислої ангідрази зонісамідом також повинно сприяти стабілізації мембранного потенціалу за рахунок збільшення ниркової екскреції іонів Na +, K + та HCO3-.
Зонісамід має тривалий період напіввиведення (близько 63 годин) порівняно з іншими протиепілептичними препаратами. Речовина в основному виводиться нирками. Важливими метаболічними реакціями є ацетилювання, а також зменшення та подальша глюкуронізація. Також беруть участь ферменти цитохрому P-450 (CYP3A4 та CYP2D6), але, схоже, зонізамід не пригнічує та не індукує ці ферменти. Наприклад, карбамазепін, ламотриджин, фенітоїн та вальпроєва кислота мають лише незначний вплив на фармакокінетику. І навпаки, якщо ферментну систему цитохрому Р-450 індукують інші препарати, необхідно дотримуватися корекції дози зонісаміду.
Зонісамід випускається на ринок як протиепілептичний препарат в Японії з 1989 р., А в США з 2000 р., І зараз він схвалений в Європі для додаткової терапії у дорослих з вогнищевою епілепсією з вторинними генералізованими нападами та без них. У рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III загалом понад 800 пацієнтів з рефрактерною вогнищевою епілепсією отримували зонізамід як додатковий препарат для дослідження ефективності та переносимості. Існуючі протиепілептичні препарати пацієнтів включали від одного до трьох препаратів (переважно фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон або вальпроєва кислота).
Основними цілями дослідження в одному з цих досліджень (351 пацієнт) були середній відсоток зміни частоти комплексно-вогнищевих нападів без вторинної генералізації під час терапії зонізамідом та частка пацієнтів, які відповіли на терапію. Відповідь на лікування в основному визначали як зменшення частоти комплексно-вогнищевих нападів без вторинної генералізації щонайменше на 50% порівняно з вихідним значенням. Вторинними цілями дослідження були середні процентні зміни частоти всіх часткових нападів без вторинного узагальнення, а також усі напади та відповідь пацієнтів на терапію.
Пацієнтів розподілили до чотирьох різних груп лікування після 12-тижневої початкової фази, в якій зафіксували судоми за допомогою існуючої протиепілептичної терапії. Пацієнти отримували або додаткове плацебо, або зонісамід у різних дозах (кінцева доза: 100, 300 або 500 мг на день). Дозу зонізаміду титрували до остаточної дози протягом загальних 6 тижнів. За цією фазою послідував 18-тижневий етап лікування із відповідною кінцевою дозою або плацебо. В кінці дослідження дані 294 пацієнтів можна було оцінити для аналізу ефективності.