128410360-Farmacologie-generala - Стр 4
Після досліджень у людей були виділені фізіологічні зміни, пов'язані з біоритмом, а саме:
- ферментативна активність людини максимальна о 8 годині;
- швидкість спорожнення шлунка зростає більш ніж на 50% о 8 годині порівняно з 8 годиною тощо.
Біоритм впливає на біодоступність через вплив трансмембранного транспорту, біотрансформацій та ефекту першого проходження.
в. Вплив вагітності на біодоступність перорально введених препаратів
Вагітність впливає на біодоступність наступними способами:
- під час вагітності знижується моторика шлунково-кишкового тракту, що спричиняє зменшення швидкості спорожнення шлунка приблизно на 3050%;
- зменшує секрецію кислоти приблизно на 40% у першому триместрі.
В результаті цих фізіологічних змін виникають такі зміни в біодоступності:
- зменшення швидкості всмоктування, внаслідок зменшення швидкості спорожнення шлунка, призводить до зменшення біодоступності;
- збільшує шлункову абсорбцію ліків, коли швидкість спорожнення шлунку зменшується, через тривалий час контакту з препаратом;
- поглинання кислот і основ досягається у кореляції з
2.3.2.12. Патологічні фактори, що впливають на біодоступність при пероральному застосуванні
Різні захворювання травного тракту можуть впливати на фармакокінетичні процеси з наслідками для біодоступності, такі як:
- гіпохлоргідрія змінює абсорбцію на шкоду кислим речовинам;
- гіперхлоргідрія змінює абсорбцію на шкоду основним речовинам;
- атрофія слизової оболонки кишечника (ворсинки) може призвести до стану, який називається мальабсорбцією, що призводить до зменшення всмоктування та біодоступності відповідно;
- кишковий дивертикульоз може також призвести до кишкової десорбції, дивертикули є порожнинами, в яких можуть накопичуватися залишки з кишкового вмісту та розвиватися різні патогенні мікроби;
- діарея зменшує біодоступність тощо;
2.3.3 Фактори, що залежать від інших умов
2.3.3.1. Наркозалежні фактори
Взаємодія лікарських засобів може відбуватися на різних рівнях (місце всмоктування, фармакокінетичні стадії тощо). Цей тип взаємодії може бути двох типів:
Серед взаємодій, які належать до цієї групи,
- підвищення рН шлунка антацидами або противиразковими препаратами, анти H 2 (циметидином), факторами, що сприяють розчиненню ентеророзчинних препаратів або діючих речовин;
- введення адсорбентів, таких як каолін, вугілля, може адсорбувати певні лікарські речовини;
- взаємодія між двовалентними іонами, Ca 2+, Mg 2+, які утворюють непоглинаючі комплекси з певними лікарськими речовинами, такими як тетрациклін тощо;
Цей тип взаємодії виникає, коли пов’язані ліки, які діють на певні функції травної та серцево-судинної системи, що має наслідки: кліренс печінки, печінковий кровотік, швидкість спорожнення шлунка тощо.
Нижче наведено деякі типи непрямих взаємодій та те, як ці взаємодії впливають на біодоступність, такі як:
- швидкість всмоктування в кишечнику знижується за допомогою препаратів, що зменшують швидкість спорожнення шлунка, таких як: парасимпатолітичні спазмолітики, морфіноміметики тощо;
- кишкове всмоктування збільшується за допомогою препаратів, що збільшують швидкість спорожнення шлунку, таких як: пропеленти (метоклопрамід та ін.);
- біодоступність збільшується, іноді навіть призводить до побічних ефектів через передозування при введенні препаратів, що зменшують печінковий кровотік (пропранолол, лідокаїн), зменшуючи тим самим печінковий кліренс ліків з високим коефіцієнтом печінкової екстракції, таких як морфін, ніфедипін, пропранолол тощо;
- біодоступність підвищується за допомогою препаратів, які інгібують мікросомальні ферменти (циметидин, левоміцетин), зменшуючи таким чином кліренс печінки;
- біодоступність препаратів, таких як варфарин, зменшується за рахунок фермент-індукуючих препаратів (фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин), що призводить до субтерапевтичних концентрацій.
2.3.3.2. Залежні від наркотиків взаємодії
Наявність їжі в шлунково-кишковому тракті негативно впливає на біодоступність препаратів, що вводяться всередину за допомогою таких механізмів:
- хімічні, біофармацевтичні або фармацевтичні взаємодії;
- за рахунок зменшення контакту лікарських речовин з поверхнею слизових оболонок.
Через це рекомендується вводити ліки між прийомами їжі, починаючи з двох годин після їжі і до однієї години до наступного прийому їжі.
Деякі категорії ліків є винятками з цього правила:
- подразники слизової, що вводяться після їжі (солі Fe, K, індометацин та ін.);
- ліки з особливими показаннями, такі як: анорексигени, які вводяться за 30 хвилин до їжі;
- антациди, які вводять через 30-60 хвилин після їжі.
Взаємодія між їжею та ліками може бути
а. Прямі взаємодії ліків та їжі
Цей тип взаємодії може базуватися на різних механізмах, таких як:
- фізико-хімічні механізми (абсорбція) з травною елімінацією ліків, взаємодії, що здійснюється поглиначами шлункової кислоти;
- комплексоутворення іона Ca з молочних продуктів з тетрацикліном, в результаті чого утворюються невсмоктуючі комплекси;
- Зміна рН при одночасному введенні
ліки з кислими напоями;
б. Непрямі взаємодії ліків та їжі
Цей тип взаємодії може мати різні механізми, такі як:
- модифікація рухової та секреторної функцій травного тракту;
- модифікація ферментативної активності шляхом індукції або інгібування ферментів.
Ось кілька прикладів продуктів, які працюють, як показано вище:
- алкогольні напої стимулюють ферменти, що призводить до підвищеної біотрансформації ліків, таких як: пероральні гіпоглікеміки, кумаринові антикоагулянти тощо;
- багаті білком рідини збільшують швидкість місцевого кровообігу, посилюючи всмоктування за пасивним механізмом;
- глюкоза зменшує кровообіг на території, зменшуючи всмоктування за пасивним механізмом.
Фармакокінетика вивчає перебіг прийому препарату в організмі від прийому всередину до виведення, оцінюючи різні якісні та кількісні аспекти, пов’язані з фармаконом, залежно від введеної дози та способу введення.
Фармакокінетичні етапи відбуваються, більшу частину часу, одночасно. Різні аспекти, пов'язані зі швидкістю кожної стадії та фармакокінетичним профілем, специфічні для кожної лікарської речовини.
Фармакокінетичні етапи вже були представлені в попередньому розділі та є такими:
Це процес, при якому відбувається перенесення лікарської речовини із зовнішнього середовища у внутрішнє середовище організму, і особливо у внутрішньосудинний простір.
Це процес, при якому лікарська речовина переноситься з центрального відділення в інші відділення води.
в. Метаболізм (біотрансформація)
Це процес, за допомогою якого лікарські речовини, які перетинають біологічні мембрани за принципом ліпофілії, перетворюються на продукти з більш високою гідрофільністю, і таким чином полегшується їх виведення з організму.
Це процес, при якому лікарські речовини або метаболіти, що виникають в результаті біотрансформацій, виводяться з організму.
3.2. Основні процеси з кінетики наркотиків в організмі
У кінетиці препарату бере участь кілька процесів
спеціальний підшипник, а саме:
- зв’язування з білками плазми;
3.2.1. Передача лікарських речовин шляхом
Тіло людини складається з декількох біологічних відділів, розділених напівпроникними мембранами. Ці відсіки можуть бути великими, наприклад: пристрої, системи, органи тощо. або невеликих розмірів, таких як: клітина, ядро, клітинні органи тощо.
Біологічні мембрани, що розділяють різні відділи, можуть структурно відрізнятися залежно від зіграної фізіологічної ролі. Деякі біологічні мембрани, такі як шкіра, мають низьку проникність, головна роль якої полягає в захисті організму від навколишнього середовища. Інші мембрани мають високу проникність, наприклад епітелій травного тракту, який спеціалізується на.
Схрещування біологічних мембран - це процес, що зустрічається як при поглинанні, розподілі, так і при елімінації, будучи одним із важливих процесів фармакокінетики. Перетин біологічних мембран
залежить від хімічної структури лікарської речовини, кожна речовина має свій фармакокінетичний профіль.
Біологічні мембрани мають товщину 80-100 ангстрем. На додаток до відокремлення різних відсіків для води, вони контролюють обмін речовин між відсіками.
Співачка і Нікольсон запропонували в 1972 р. Мозаїчну структуру для мембран, що складається з бімолекулярних шарів з властивостями рідини.
До складу мембран входять глікопротеїни, ліпопротеїни, а також різні іонні або полярні групи, виявлені на їх поверхнях.
В результаті взаємодії різних ендогенних або екзогенних речовин з рецепторами на біологічних мембранах вони можуть зазнати змін шляхом зміни просторової орієнтації отриманих сполук і, як результат, відкриття каналів або пор, розмір яких до 8 А. ° на рівні клітинних мембран і до 60-80 ° А на рівні капілярів.
На додаток до розкриття іонних каналів, ефект взаємодії медіатор-рецептор може полягати у мобілізації ферментів, які відіграють роль мобілізації певних других вісників. Потенціал перенесення мембрани залежить від різних факторів, які будуть представлені нижче.
Перетин біологічних мембран лікарськими речовинами залежить від таких факторів:
а. Фактори, що залежать від біологічних мембран, а саме:
- існування спеціалізованих транспортних систем;
- фізико-патологічний стан мембрани.
b. Наркозалежні фактори:
- розчинність у воді або речовині лікарської речовини у воді тощо.
в. Фактори, які залежать від існуючого середовища на двох поверхнях біологічних мембран:
Наркотики можуть перетинати біологічні мембрани
двома способами, а саме:
3.2.1.1. Шляхи пасивного перенесення лікарських речовин у біологічні мембрани
На цьому рівні відомі наступні методи передачі
Це метод переносу, який не передбачає споживання енергії і заснований на різниці в концентрації речовини з двох сторін мембрани, дифузія відбувається в напрямку градієнта концентрації. Цей переказ залежить від кількох факторів, а саме:
- розмір молекул (менші молекули дифундують швидше);
- розчинність речовини в жирах. Речовини дифузуються набагато легше, оскільки коефіцієнт розподілу на користь ліпофілії. Понад певний ступінь розчинності речовина залишається поглиненою в біологічних мембранах;
- ступінь іонізації, яка залежить від полярності молекули.
Біологічні мембрани легко проходять неіонізовані молекули, але не можуть пройти простою дифузією іонізовані молекули та речовини, пов’язані з білками плазми.
Більшість препаратів, що використовуються в терапії, - це слабкі електроліти (слабкі кислоти та слабкі основи), водні розчини, що містять суміш неіонізованих та іонізованих молекул у певній рівновазі.
AH = неіонізовані молекули; A - = іонізовані молекули;
Можливість перетину біологічних мембран ліками залежить від рКа (який є специфічним для кожної речовини) та рН в місці поглинання. Використовуючи рівняння ГЕНДЕРСОНА - ХАССЕЛЬБАХА, відсоток іонізованої форми можна розрахувати як функцію рН, наприклад:
a 1. Для речовин у формі слабких кислот: log [[AH A -]] = pKa - pH
[AH] = мольна концентрація неіонізованої форми; [A -] = мольна концентрація іонізованої форми; [A -]/[AH] = 10 (pH-pKa)
A 2. Для речовин у формі слабких основ: log [BH [] +] = pKa - pH B
[BH +] = мольна концентрація іонізованої форми; [B] = мольна концентрація іонізованої форми.
Коли pKa = pH, дві іонізовані та неіонізовані форми знаходяться в концентраціях, рівних 50%.
З вищесказаного випливає, що для кислих лікарських речовин лужний рН збільшує відсоток іонізованої форми, а для основних лікарських речовин кислий рН збільшує відсоток іонізованої форми.
Як результат, перенесення лікарських речовин через біологічні мембрани залежить від рН біологічної рідини, в якій речовина розчинилася. З шлунку, де рН = 1-2, кислі препарати добре всмоктуються, тоді як слабкі основи іонізуються у дуже великому відсотку і не засвоюються з шлунку. Від тонкої кишки, де рН від слабкої кислоти в першій частині дванадцятипалої кишки до слаболужної у продовженні тонкої кишки, основні лікарські речовини добре всмоктуються, тоді як слабкі кислоти іонізуються у дуже великому відсотку і не засвоюються з цієї частини кишечника. травний тракт.
Це метод переносу, який не передбачає витрат енергії та діє для невеликих молекул (молекул діаметром менше 8А °), водорозчинних, які перетинають біологічні мембрани на рівні водних пір у вигляді водного розчину, передача відбулася через різницю в осмотичному тиску. з двох сторін біологічних мембран. Більші водорозчинні молекули можуть перетинати біологічні мембрани на рівні капілярів, де діаметр пір становить 60-80 А ° .
3.2.1.2. Спеціалізовані методи передачі
У багатьох лікарських речовинах перенесення мембрани неможливо виконати, як описано вище. Для таких речовин потрібні специфічні транспортні механізми, які представлені речовинами з певною хімічною структурою, що взаємодіють з лікарськими речовинами, після чого вони перетинають біологічну мембрану разом з транспортером, полегшуючи тим самим проникнення через мембрани. Йонні речовини також можна транспортувати активним транспортом.
Нижче наведені основні способи спеціалізованого трансмембранного переносу:
а. Активне мовлення (активний транспорт)
Це перенесення, здійснене проти градієнта концентрації, що включає витрати енергії та існування конкретного носія. Цей транспортер пов'язує лікарський засіб з однією стороною біологічних мембран, утворюючи лікарсько-рецепторний комплекс - форму, в якій він перетинає мембрану і вивільняє речовину на протилежній стороні мембрани. Білок-транспортер характеризується максимальним транспортом в одиниці часу, максимально залежним від насичення сайтів зв'язування лікарської речовини на транспортері. Структурно подібні речовини конкурують за місця зв'язування. Ось декілька активних методів передачі, а саме:
- кальцієвий насос, представлений АТФазою кальцію, яка екструдує кальцій з внутрішньоклітинного простору у позаклітинний простір;
- натрієвий насос, який транспортує іони Na + поза клітиною, обмінюючи їх іонами калію, енергія, необхідна для процесу, виробляється молекулою АТФ;