A3 - Sfb1052 Механізми ожиріння
Ви використовуєте застарілий браузер. Оновіть свій браузер сьогодні.
Ми використовуємо файли cookie, щоб забезпечити найкращий досвід роботи на нашому веб-сайті. Якщо ви продовжите, не змінюючи своїх налаштувань, ми будемо вважати, що ви раді отримати всі файли cookie з цього веб-сайту.
A3 - Роль Y-рецепторів у регулюванні споживання їжі
В даний час модуляція активності гормону ситості та голоду є перспективним підходом у розробці нових фармацевтичних препаратів проти ожиріння. Члени сімейства гормонів нейропептиду Y (нейропептид Y, поліпептид підшлункової залози та пептид YY) є ключовими гравцями центральної та периферичної регуляції споживання їжі, що опосередковується зв’язаними з білками рецепторами Y1, Y2, Y4 та Y5. Оскільки агоністи необхідні для всіх гормонів ситості, слід враховувати інтерналізацію рецепторів, оскільки це може сприяти десенсибілізації рецепторів на поверхні клітини та активації альтернативних сигнальних шляхів. Отже, щоб зрозуміти механізми та терапевтичний потенціал агоністичних лігандів, слід детально вивчити інтерналізацію рецепторів.
Метою проекту є in vitro характеристика клітинних ефектів, на які впливає специфічна інтерналізація підтипу Y-рецептора, яку ми могли раніше продемонструвати, а також аналіз його внеску у фізіологічні функції in vivo. Ми припускаємо, що передача сигналів та інтерналізація специфічних для Y-рецепторів тканин та підтипів сприяють центральній та периферичній регуляції споживання їжі, впливаючи тим самим на терапевтичний потенціал агоністичних пептидів. Ми порівняємо агоністичні пептидні ліганди, які провокують змінену рецепцію інтерналізації та рециркуляції порівняно з ендогенним лігандом NPY, щодо клітинної специфічної інтерналізації та сигналізації. Після характеристики моделей інтерналізації в клітинних лініях гіпоталамусу ми порівняємо індуковані лігандом профілі експресії. Крім того, ми оцінимо фізіологічні ефекти, викликані in vivo після інтрацеребровентрикулярної ін'єкції цих пептидів, щоб зрозуміти значення інтерналізації рецепторів in vivo.
Ілюстрація 1: Характеристика лігандів NPY, [F7, P34] NPY та [Gly34] NPY. Зліва: Усі пептиди демонструють порівнянну індукцію сигналізації G-білка. Справа: клітини HEK293 стабільно експресують злиті білки Y1-YFP (жовтий). Інкубація з відповідними міченими ТАМ пептидами (червоним) протягом 60 хв індукує інтерналізацію різних рецепторів. Ядра забарвлені в синій колір.
Ціфферт І, Кайзер А, Гоппенц П, Мерль К, Beck-Sickinger AG. Переміщення пептидних лікарських кон’югатів за допомогою G-білкових рецепторів значно покращується за допомогою імпульсного застосування. ChemMedChem. 2020 лип. 22.
Зіфферт І, Кайзер А, Бабілон С, Мерль К, Beck-Sickinger AG. Незвично стійка Gα-сигналізація нейропептидного Y2-рецептора виснажує клітинні пули Gi/o і призводить до Gi-рефрактерного стану. Сигнал стільникового зв'язку. 2020 березня 30; 18 (1): 49.
Krieg L, Schaffert A, Kern M, Landgraf K, Wabitsch M, Beck-Sickinger AG, Koerner A, Blüher M, von Bergen M, Schubert K. Мультиплексний аналіз кількісної оцінки людських адипокінів та аполіпопротеїдів на основі MRM. Молекули. 2020 лютого 11; 25 (4). pii: E775.
Віттріш С., Клітінг Н., Mörl K, Chakaroun R, Blüher M, Beck-Sickinger AG. Орієнтована на пептид NPY1R доставка подвійного агоніста PPARα/γ до адипоцитів посилює адипогенез та запобігає прогресуванню діабету. Кротовий метаб. 2020 січня; 31: 163-180.
Кайзер А, Ванка Л, Зіфферт І., Beck-Sickinger AG. Упереджені агоністи людського рецептора Y1 призводять до тривалої мембранної резидентності та розширеної взаємодії білка рецептора G. Cell Mol Life Sci. 2020 січня 9. doi: 10.1007/s00018-019-03432-7.
Hoppenz P, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Ідентифікація та стабілізація високоселективного агоніста пептидного рецептора, що вивільняє гастрин. J Pept Sci. 2019 листопад 19: e3224. Epub попереду друку
Кеглер Л.М., Бурін Дж., Кайзер А., Beck-Sickinger AG. Безклітинна експресія та фотозшивання рецептора нейропептиду Y2 людини. Фронтальний Фармакол. 2019 бер. 1; 10: 176.
Ванка Л, Бабілон С, Кайзер А, Мерль К, Beck-Sickinger AG.Різний режим зв’язування арестин-3 на рецепторах Y1 та Y2 людини. Клітинний сигнал. 2018 червня 23. Pii: S0898-6568 (18) 30130-X.
Ян З, Хан С, Келлер М, Кайзер А, Бендер Б.Й., Боссе М, Буркерт К, Кеглер Л.М., Віфлінг Д, Бернгардт Г, Планк Н, Літтман Т, Шмідт П, Йі С, Лі Б, Є С, Чжан Р., Xu B, Larhammar D, Stevens RC, Huster D, Meiler J, Zhao Q, Beck-Sickinger AG, Бушауер А, Ву Б. Структурна основа режимів зв’язування лігандів на рецепторі нейропептиду Y Y1. Природа. 2018 квіт.; 556 (7702): 520-524.
Буркерт К, Зелман Т, Мейєр Р, Кайзер А, Штіхель Дж, Мейлер Дж, Міттапаллі Г.К., Робертс Е., Beck-Sickinger AG. Глибока гідрофобна порожнина зв'язування є основною взаємодією різних антагоністів Y (2) R. ChemMedChem. 2016 рік; Epub попереду друку.
Ванка Л, Бабілон С, Буркерт К, Мерль К, Гуревич В.В., Beck-Sickinger AG. С-кінцевий мотив рецептора нейропептиду Y4 людини визначає інтерналізацію та вербування арестину. Стільниковий сигнал. 2017; 29: 233-9.
Тієм V, Веселий Н, Мадсен А.Н., Беллман-Сікерт К., Шварц Т.В., Холст Б, Кокс Х.М.,Beck-Sickinger AG. Високомолекулярне ПЕГилювання поліпептиду підшлункової залози людини в положенні 22 покращує стабільність та зменшує споживання їжі мишами. Br J Pharmacol. 2016 рік; Epub попереду друку.
Park M, Sivertsen BB, Els-Heindl S, Huber T, Holst B, Beck-Sickinger AG, Шварц Т.В., Сакмар Т.П. Біоортогональне мічення рецептора греліну для полегшення досліджень лігандзалежної конформаційної динаміки. Chem Biol.2015; 22: 1431-6.
Кайзер А, Мюллер П, Зелльман Т, Шейдт HA, Томас Л, Боссе М, Мейєр Р, Мейлер Дж, Хастер Д, Beck-Sickinger AG, Schmit P. Розмотування С-кінцевих залишків нейропептиду Y є критичним для зв'язування та активації рецепторів Y2. Angew Chem Int Ed Engl.2015; 54: 7446-9.
Kilian ™, Клітінг Н., Bergmann R, Els-Heindl S, Babilon S, Clement-Ziza M, Zhang Y, Beck-Sickinger AG, Chollet C. Раціональний дизайн подвійних пептидів, націлених на рецептори греліну та Y2 для регулювання споживання їжі та маси тіла. J Med Chem.2015; 58: 4180-9.
Костельник К.Б., Ельс-Хайндль С., Клітінг Н., Бауманн С, від Бергена М, Beck-Sickinger AG. Висока метаболічна стабільність in vivo та біодоступність ліганду пальмітоїльованого рецептора греліну, оцінена за допомогою мас-спектрометрії. Bioorg Med Chem.2015; 23: 3925-32.
Рохас Дж. М., Бруйнструп Е, Принц Р.Л., Аліагіч-Бурс А, Фоппен Е, Турні М.К., Джордж Л, Beck-Sickinger AG, Kalsbeek A, Niswender KD. нейропептид Y внутрішньої нервової системи регулює медіатори ремоделювання фосфоліпідів печінки та секрецію тригліцеридів ліпопротеїдів дуже низької щільності через симпатичну іннервацію. Кротовий метаб. 2015; 4: 210-21.
Педрагоса-Бадія X, Слівоскі ГР, Донг Нгуєн Е, Лінднер Д, Штіхель Дж, Кауфманн КВ, Мейлер Дж, Beck-Sickinger AG. Поліпептид підшлункової залози розпізнається двома гідрофобними доменами на зв'язуючому кишені людського рецептора Y4. J Biol Chem.2014; 289: 5846-59.
Діас Гіменес LE, Babilon S, Wanka L, Beck-Sickinger AG, Гуревич В.В. Мутації в арестин-3 по-різному впливають на зв'язування з підтипами рецепторів нейропептиду Y. Стільниковий сигнал. 2014; 26: 1523-31.
Меде V, Беллман-Сікерт К, Кайзер А, Мейлер Дж, Beck-Sickinger AG. Положення та довжина жирних кислот сильно впливають на характер вибірковості рецепторів аналогів поліпептиду підшлункової залози людини. ChemMedChem. 2014; 9: 2463-74.
Меде V, Бабілон S, Веселий N, Wanka L, Беллман-Сікерт K, Діас Гіменес LE, Mörl K, Кокс HM, Гуревич В.В., Beck-Sickinger AG. Модифікації пептидів диференційовано змінюють інтерналізацію рецепторів, пов’язаних з G білками, та упередження сигналізації. Angew Chem Int Ed. 2014; 53: 10067-71.
Mäde V, Els-Heindl S., Beck-Sickinger AG. Автоматизований твердофазний синтез пептидів для отримання терапевтичних пептидів. Beilstein J Org Chem.2014; 110: 1197-212.
Клітінг Н., Ковач П, Керн М, Хайкер Й.Т., Фасхауер М, Шен М.Р., Штумволл М, Beck-Sickinger AG, Blüher M. Центральне введення васпіну різко зменшує споживання їжі та має стійкі знижувальні глюкозні ефекти. Діабетологія. 2011; 54: 1819-23.
Беме I, гравер J, Walther C, Mörl K, Beck-Sickinger AG. Індукована рецептором рецептора агоністами підтипи нейропептидних рецепторів Y залежить від третьої внутрішньоклітинної петлі та С-кінця. Стільниковий сигнал. 2008; 20: 1740-9.
Вальтер С, Нагель С, Гіменес ЛЕ, Морль К, Гуревич В.В., Beck-Sickinger AG. Індукована лігандом інтерналізація та переробка рецептора нейропептиду Y2 людини регулюється його карбоксильно-кінцевим хвостом. J Biol Chem.2010; 285: 41578-90.
Хан IU, Цванзігер D, Böhme I, Javed M, Naseer H, Hyder SW, Beck-Sickinger AG. Діагностика раку молочної залози за аналогами нейропептиду Y: від синтезу до клінічного застосування. Angew Chem Int Ed Engl.2010; 49: 1155-8.
Келлер М, Поп Н, Гуцлер С, Beck-Sickinger AG, Бернхардт Г., Бушауер А. Гуанідин-ацилгуанідинбіоізостеричний підхід у розробці радіолігандів: синтез міченого тритієм N (G) -пропіоніларгінамінаміду ([3H] -UR-MK114) як високопотужного та селективного антагоніста рецептора нейропептиду Y Y1. J Med Chem.2008; 51: 8168-72.
Лінднер Д, ван Діек Дж, Мертен Н, Мерль К, Гюнтер Р, Хофманн Дж., Beck-Sickinger AG. Рецептори GPC, а не ліганди, визначають режим зв'язування в мультирецепторній/мультилігандній системі нейропептиду Y. Біохімія. 2008; 47: 5905-14.
Мертен Н, Лінднер Д, Рабе Н, Ремплер Н, Мерль К, Шенеберг Т, Beck-Sickinger AG. Стикування специфічного для підтипу рецептора Asp6.59 із залишками С-кінця аргініну в лігандах рецепторів Y. J Biol Chem.2007; 282: 7543-51.
Dinger MC, Bader JE, Kobor AD, Kretzschmar AK, Beck-Sickinger AG. Гомодимеризація рецепторів нейропептиду y досліджувалась шляхом перенесення енергії флуоресцентного резонансу в живих клітинах. J Biol Chem.2003; 278: 10562-71.