Ацетилсаліцилова кислота Сьогоднішнє значення в антитромботичній терапії

Зеймер, Уве

Огляд сучасних досліджень класичного інгібітора агрегації тромбоцитів ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у первинній та вторинній серцево-судинній профілактиці.

Інгібуюча тромбоцити терапія є важливим компонентом первинної та вторинної профілактики у пацієнтів з атеросклеротичними захворюваннями, такими як ІХС (ІХС), оклюзійна хвороба периферичних артерій (ПАОД) та цереброваскулярні захворювання. Тому нинішні рекомендації рекомендують довічну терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у пацієнтів з атеросклеротичними захворюваннями (1, 2, 3). Останнім часом провідна роль АСК у вторинній профілактиці ІХС ставиться під сумнів, але переважно на основі теоретичних міркувань, а не обов'язково на основі нових результатів дослідження (4, 5).

Повторним аргументом проти АСК є підвищений ризик кровотечі, особливо шлунково-кишкової кровотечі, який нижчий у порівнянні з іншими інгібіторами тромбоцитів.

Ефект ацетилсаліцилової кислоти заснований на незворотному пригніченні простагландину Н2-синтази, точніше циклооксигеназ ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Ці ферменти каталізують утворення простагландинів, що посилюють запалення, і тромбоксану А2, який, крім усього іншого, має тромбоцитарно-активуючу дію.

У 1899 році компанія ASA була розроблена ASA і виведена на ринок як знеболюючий препарат. В рекламі компанії в 1953 році було сказано: "Аспірин знімає біль, не завдаючи шкоди серцю".

На той час ефект поліпшення прогнозу АСК у пацієнтів з ішемічною хворобою ще не був відомий. Це було досліджено лише пізніше, і дослідження ISIS-2 показало вплив АСК, порівнянний із фібринолізом, у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (6).

З тих пір було проведено велику кількість рандомізованих досліджень, що вивчали використання АСК у пацієнтів з гострими коронарними синдромами та хронічною ІХС, і які включали рекомендації керівних принципів (1, 2, 3).

У 2018 році були опубліковані подальші великі клінічні дослідження - зокрема щодо використання АСК у первинній профілактиці. Тому ця стаття узагальнює поточний стан АСК у первинній та вторинній профілактиці.

ASA для первинної профілактики

У метааналізі досліджень використання АСК у первинній профілактиці з 2016 року частота серцевих нападів була зменшена на 20%, частота кровотеч збільшена на 27%, а загальна смертність знижена на 6% (7).

Через підвищений ризик кровотеч, сучасні рекомендації ESC щодо профілактики не рекомендують антитромбоцитарну терапію пацієнтам без ознак серцево-судинних захворювань (8).

Три великі дослідження вивчали використання АСК для первинної профілактики у пацієнтів із підвищеним ризиком і були опубліковані в 2018 році. Вони обстежили пацієнтів із помірно підвищеним серцево-судинним ризиком (ARRIVE) (9), діабетом (ASCEND) (10) та пацієнтів старшого віку (ASPREE) (11). Результати для відповідної первинної кінцевої точки та вторинних кінцевих точок цих 3 досліджень показані на малюнках 1–3 .

Хоча ніякої користі від АСК не спостерігалося у пацієнтів старшого віку без ІХС, це можна продемонструвати у пацієнтів віком до 65 років із діабетом або підвищеним ризиком ІХС.

Нещодавно опублікований мета-аналіз (12) щодо первинної профілактики АСК (13 досліджень, близько 165 000 пацієнтів) показує зниження частоти ішемічних подій з аспірином (табл. 1). Аналіз підгруп показав більшу користь для пацієнтів з діабетом та 10-річний ризик серцево-судинних подій> 10%. Перевага АСК виявляється більш вираженою у пацієнтів без терапії статинами (13).

Рішення про використання АСК для первинної профілактики слід приймати під час обговорення з окремим пацієнтом на основі особистого ризику розвитку артеріосклерозу та кровотеч. У графі вказуються критерії відбору пацієнтів, які мають право на первинну профілактику з АСК.

СКУ для вторинної профілактики

Однак дані підтверджуються результатами дослідження PEGASUS (22), яке показало перевагу подвійної терапії тикагрелором та АСК перед монотерапією АСК протягом 12 місяців після інфаркту.

Першим дослідженням, яке досліджувало припинення АСК після гострого коронарного синдрому або планової ЧКВ, є дослідження GLOBAL LEADERS (23). У цьому дослідженні з дуже складною конструкцією вивчалось подвійне інгібування тромбоцитів тикагрелором протягом 4 тижнів з наступною монотерапією тикагрелором протягом наступних 23 місяців проти стандартної терапії АСК та клопідогрелем протягом 12 місяців після інфаркту міокарда та АСК та клопідогрелю протягом 12 місяців після планової ЧКВ. Тож через 12 місяців це було пряме порівняння АСК та тикагрелору. На цьому етапі не було різниці в загальній смертності між цими двома групами.

Поточне дослідження TWILIGHT (24) досліджує 12-місячну монотерапію тикагрелором порівняно з подвійним пригніченням тромбоцитів АСК та тикагрелором після 3-місячного подвійного пригнічення тромбоцитів після імплантації стента. Це дослідження не включає монотерапію АСК, тому пряме порівняння монотерапії АСК проти тикагрелору не вивчається.

Пероральна антикоагуляція та пригнічення тромбоцитів

Пацієнти з фібриляцією передсердь та ІХС мають оцінку CHADS-VASc-2 щонайменше 1, що є показанням для пероральної антикоагуляції. Хоча при хронічній ІХС зазвичай немає потреби в антитромбоцитарній терапії, окрім пероральної антикоагуляції, її слід вводити після інфаркту та/або ЧКВ. Тривалий час цих пацієнтів лікували потрійною терапією з пероральною антикоагуляцією, АСК та клопідогрелем.

Однак три дослідження (25–27) послідовно показали, що комбінована терапія пероральної антикоагуляції та рецептора P2Y12 є такою ж ефективною, як потрійна терапія, але безпечнішою. Однак питання про те, чи є АСК або клопідогрель кращим комбінованим партнером для пероральної антикоагуляції у пацієнтів з фібриляцією передсердь, ще не досліджено.

Припускаючи, що клопідогрель є більш ефективним, ніж АСК, у профілактиці тромбозу стента, клопідогрель зазвичай рекомендується у поєднанні з пероральною антикоагуляцією після коронарного стентування (28).

АСК та низькі дози оральної антикоагуляції

Пацієнти без фібриляції передсердь: повністю дозована пероральна антикоагуляція з антагоністом вітаміну К або NOAC у поєднанні з пригніченням тромбоцитів по суті призвела до посилення кровотечі і лише до помірного поліпшення прогнозу (29).

Навпаки, терапія пригніченням фактора Ха з низькими дозами 2 2 2,5 мг ривароксабану в поєднанні з АСК асоціюється зі зменшенням серцево-судинної та загальної смертності як після інфаркту міокарда, так і при хронічній ІХС.

Дослідження COMPASS (30) рандомізувало понад 27 000 пацієнтів із хронічною ІХС або симптоматичним ПАД або безсимптомним стенозом сонної артерії для лікування АСК, ривароксабану 2 Ч л 5 мг або комбінації АСК та ривароксабану 2 2,5 мг . Основна кінцева точка дослідження полягала в поєднанні серцево-судинної смерті, інфаркту та інсульту.

Дослідження було достроково припинено через дуже значну перевагу комбінованої терапії порівняно з монотерапією АСК. Результати, що стосуються найважливіших первинних та вторинних кінцевих точок у підгрупі пацієнтів із ІХС (31), показані на малюнку 2 .

Подібно до дослідження ATLAS-2 (32), спостерігалося зменшення первинної кінцевої точки та загальної смертності для комбінованої терапії. Введення вищої дози лише ривароксабану асоціювалось із чисельним, але не статистично значущим зниженням первинної кінцевої точки порівняно з монотерапією АСК. Наскільки цей результат обумовлений передчасним завершенням дослідження, залишається спекулятивним.

Комбінована терапія АСК та 2 × 2,5 мг ривароксабану була пов’язана із збільшенням ускладнень кровотечі, головним чином шлунково-кишкової кровотечі. На щастя, не спостерігалося збільшення летальних або внутрішньочерепних кровотеч.

Цікавим аспектом було те, що збільшення кровотечі, по суті, пов'язане з першим роком терапії. У пацієнтів, які добре переносили комбіновану терапію протягом року, у подальшому курсі не спостерігалося збільшення кровотечі порівняно з монотерапією АСК.

Для такої так званої терапії з двома шляхами АСК є стандартним інгібітором тромбоцитів; результатів щодо інших речовин при тривалій терапії практично немає (33).

• Застосування АСК у первинній профілактиці має сенс лише у пацієнтів з високим ризиком розвитку артеріосклерозу та низьким ризиком кровотеч.
• При одночасній терапії статином очікуваний позитивний ефект, мабуть, невеликий.
• На противагу цьому, АСК продовжує залишатися стандартом антитромбоцитарної терапії у вторинній профілактиці як як компонент подвійного інгібування тромбоцитів, так і в поєднанні з низькими дозами інгібування фактора Ха з ривароксабаном.
• У монотерапії застосування клопідогрелю та тіакагрелору має сенс лише у випадку непереносимості аспірину або підвищеного ризику шлунково-кишкових кровотеч.
• Тільки в поєднанні повністю дозованої пероральної антикоагуляції та інгібування тромбоцитів у пацієнтів з імплантацією коронарного стенту в більшості випадків можна позбутися АСК. ▄

Професор доктор мед. Уве Цеймер

Центр серця Людвігсхафен та Інститут ім

Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав консультаційні та лекційні збори від Bayer, Astra-Zeneca, BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD та Daiichi Sankyo, плату за лекції від Ferrer, відшкодування зборів за конгрес від Bayer та Daiichi Sankyo, а також кошти на клінічні дослідження від Bayer.

---