Аденокарцинома тонкої кишки від діагностики до лікування; FMC-HGE

  • Захворюваність та фактори ризику
  • Клінічна презентація та методи діагностики
  • Моніторинг після первинного лікування з лікувальною метою
  • Лікування метастатичної хвороби

Вступ

Аденокарциноми тонкої кишки є рідкісними пухлинами, але частота їх зростання зростає. Найбільш частим первинним розташуванням є дванадцятипала кишка. Ці ракові захворювання частіше асоціюються із схильними захворюваннями, ніж ракові кишки, і їх канцерогенез залишається недостатньо вивченим. Діагноз найчастіше ставлять після ускладнення (крововилив або оклюзія). Після хірургічної резекції R0 ураження лімфовузлів є основним прогностичним фактором. Щодо хіміотерапії, немає масштабних проспективних досліджень для встановлення базових методів лікування. Потрібно зробити ще багато роботи для кращого розуміння та управління цим раком.

кишки

Захворюваність та фактори ризику

Епідеміологія

Дванадцятипала кишка є найбільш часто ураженим сегментом, на нього припадає 55-82% випадків, за ним слідують тонка кишка (11-25%) та клубова кишка (7-17%) [1]. Збільшення захворюваності на AIG, як видається, головним чином пов'язане із збільшенням частоти пухлин дванадцятипалої кишки [5].

Канцерогенез

Рідкість патології ускладнює епідеміологічні дослідження. Велика різниця у захворюваності між AIG та колоректальною аденокарциномою свідчить про різницю у впливі канцерогенів. Час контакту між кишковими клітинами та ксенобіотиками чи канцерогенами коротший у тонкому кишечнику, ніж у товстій кишці. Крім того, щільність джерела мікробіоти канцерогенних метаболітів нижча в тонкому кишечнику, ніж у товстій кишці. З іншого боку, епітеліальні клітини тонкої кишки мають ферментативне обладнання, включаючи бензопірен-гідроксилази, які можуть захищати від певних канцерогенів [6]. Однак немає чіткого пояснення різниці в захворюваності між AIG дванадцятипалої кишки та рештою тонкої кишки.

Біологія AIG досліджувалась лише у коротких серіях. Основні шляхи канцерогенезу, що беруть участь у колоректальному канцерогенезі, були вивчені в AIG.

Поширеність мутацій APC в AIG низька від 0 до 18% залежно від серії [4-6], на відміну від раку прямої кишки, де ця мутація виявляється майже у 80% випадків. В одному дослідженні виявлено, що мутації APC частіше зустрічаються в пухлинах дванадцятипалої кишки [7]. Однак кілька досліджень виявили накопичення білка b-CATENIN у ядрах у 20-50% випадків [6, 8, 9]. Це накопичення, ймовірно, зумовлене активуючою мутацією гена b-CATENIN, а не дерегуляцією білка, пов'язаного з мутацією APC.

Надмірна експресія білка Р53 виявлена ​​в ядрі від 24 до 52% пухлин [4, 6, 8, 10]. Мутації гена p53 рідше виявляються при пухлинах дванадцятипалої кишки [7]. Втрата експресії SMAD4 виявлена ​​у 18% випадків [10]. Аномальна експресія VEGF-A та EGFR була продемонстрована у 92% та 66% пухлин відповідно, припускаючи, що цей рак може бути сприйнятливим до лікування, спрямованого на ці сигнальні шляхи [11]. Мутація KRAS виявляється приблизно в 40% випадків [8, 12]. Надмірна експресія білка HER2 спостерігається рідко [8, 11]. Однак про зміну або ампліфікацію гена ERBB2 повідомляли у 12% пухлин серії [7].

Частота аномалії відновлення ДНК (фенотип dMMR) виявляється приблизно в 20% випадків. При колоректальному раку цей дефект відновлення ДНК може бути пов’язаний або з мутацією зародкової лінії при синдромі Лінча, або з метилюванням промотору гена MLH1, особливо у пацієнтів похилого віку [13]. У AIG фенотип dMMR виявляється дещо частішим, ніж при колоректальному раку. Метилювання промотору гена MLH1, здається, рідше бере участь у AIG [10], за винятком целіакії [16]. З іншого боку, фенотип dMMR рідкісний у випадках виключно спорадичного AIG (5% випадків) [9]. Усі ці дані свідчать про те, що високий рівень дММР-пухлин, швидше за все, пов’язаний із синдромом Лінча в AIG [8, 11, 14]. Фенотип dMMR частіше зустрічається у пухлинах дванадцятипалої кишки або тонкої кишки, ніж у пухлинах клубової кишки [8].

Загалом, за винятком мутацій APC, які рідше зустрічаються при AIG, виявлені аномалії близькі до виявлених при колоректальних аденокарциномах. Крім того, дослідження, що аналізує зміни кількості копій ДНК, показало, що профіль AIGs ближчий до колоректальних аденокарцином, ніж до аденокарцином шлунка [17].

Схильні до захворювань

У хворих на Сімейний аденоматозний поліпоз (FAP), аденокарциноми дванадцятипалої кишки та аденокарциноми ампули Ватера є другим місцем пухлини [15]. У попередньому аналізі когорти NADEGE серед пацієнтів, ідентифікованих як FAP, 71% пацієнтів мали пухлину дванадцятипалої або проксимальної частини товстої кишки, 28% пухлину тонкої кишки та 0% пухлину клубової кишки [3].

AIG є частиною Синдром Лінча. Однак сукупний ризик розвитку цієї пухлини залишається низьким у пацієнтів із синдромом Лінча. За оцінками французького дослідження ERISCAN [16], він оцінюється в 1%. Дослідження відеокапсул може допомогти діагностувати пухлини тонкої кишки у пацієнтів з безсимптомним синдромом Лінча. Однак повідомляються суперечливі результати щодо частоти діагностики неопластичного ураження (аденоми або аденокарциноми) у безсимптомних пацієнтів у межах від 1,5% [17] до 8,6% [18]. В даний час дослідження VCE не рекомендується для звичайного скринінгу. З іншого боку, рекомендується ретельно дослідити всю дванадцятипалу кишку та дистальну частину клубової кишки під час звичайних подальших ендоскопій [19]. AIG може виявити синдром Лінча [20], що означає, що фенотипування MMR слід проводити завжди. У когорті NADEGE з відомим синдромом Лінча переважним розташуванням була проксимальна частина дванадцятипалої кишки або тонка кишка в 55% випадків, тонка кишка в 35% випадків і клубова кишка в 5% випадків [3].

Синдром Peutz-Jeghers є рідкісним аутосомно-домінантним синдромом, спричиненим мутацією гена супресора пухлини STK11, що значно збільшує ризик розвитку AIG. Однак цей синдром залишається рідкісною етіологією AIG, насправді в когорті NADEGE було зареєстровано лише два випадки, або 0,5% пацієнтів [3].

Відносний ризик AIG порівняно із загальною сукупністю, у разі Хвороба Крона, варіюється від 17 до 41 в кількох популяційних дослідженнях [21]. Останні дані з когорти CESAME оцінюють стандартизований відносний ризик порівняно із загальною популяцією у 34 років на хворобу Крона, що вражає тонку кишку, і в 46, якщо курс триває більше 8 років. Цей рівень ризику відповідає третині ризику розвитку аденокарциноми товстої кишки при хворобі Крона, що вражає товсту кишку [22]. AIG виникає в запальному сегменті кишечника, особливо в клубовій кишці, та у пацієнтів молодшого віку, ніж у спорадичних AIG [3, 23]. У пацієнтів, у яких була резекція хворих сегментів тонкої кишки або які продовжували лікування саліцилатом, менший ризик розвитку АІГ [24]. Дисплазію виявляють поблизу аденокарциноми в 49% випадків [25].

Целіакія асоціюється з відносним ризиком AIG порівняно із загальною сукупністю, який, за оцінками шведського реєстру, оцінюється у 10 [26]. У когорті NADEGE целіакія зареєстрована лише у 1,7% випадків ACI [3].

Загалом генетичний синдром або схильна патологія виявляється майже у 20% випадків, що набагато вище, ніж при колоректальних аденокарциномах [3].

Клінічна презентація та методи діагностики

AIG часто діагностується в контексті оклюзії або крововиливу, особливо при пухлинах тонкої кишки або клубової кишки. У разі прихованих кровотеч проводиться дослідження ендоскопічна відеокапсула має чутливість від 88,9% до 95% і специфічність від 95% до 75% для виявлення пухлини тонкої кишки [27, 28].подвійна балонна ентероскопія тоді може зробити можливим отримання передопераційного гістологічного діагнозу, якщо це необхідно [29]. Дослідження за допомогою ендоскопічної відеокапсули не слід проводити у разі суб-оклюзійного синдрому, а перевірка проникності тонкої кишки капсулою "прохідності" повинна проводитися при найменших сумнівах.

Оцінка, яка буде проведена після діагностики AIG відповідно до рекомендацій тезауруса 2012 року (www.tncd.org), включаєторако-черевно-тазовий анер шукає метастази, a верхня та нижня ендоскопія у пошуках інших пухлин, що викликають генетичну схильність, дозування ACE і CA 19-9, особливо у випадках метастатичної пухлини через їх прогностичне значення [30]. При хворобі Крона слід провести дослідження всього кишечника за допомогою КТ або відеокапсули для діагностики інших синхронних уражень пухлини. A аналіз антитіл проти трансглютамінази А та біопсія дванадцятипалої кишки рекомендуються для виявлення целіакії. Систематичний пошук нестабільність мікросупутника або втрата експресії одного з білків, що відновлюють ДНК, слід робити для виявлення синдрому Лінча.

Моніторинг після первинного лікування з лікувальною метою

Прогноз

AIG мають поганий прогноз з 5-річною виживаністю від 50 до 60% для I стадій, 39-55% для II стадій, 10-40% для III стадій і 3-5% для IV стадій [1]. У когорті NADEGE 54% пухлин були локалізовані та резековані. З них було 37% I-II стадії та 48% III стадії. Частота місцево-поширених нерезектабельних пухлин становила 5%, а частота пухлин з метастазами на момент постановки діагнозу становила 39% [3]. У північноамериканському реєстровому дослідженні розподіл стадій при діагностиці був таким: 10% I стадії, 30% II стадії, 27% III стадії та 32% IV стадії. Цей розподіл відрізнявся від колоректальної аденокарциноми для крайніх стадій (20% I стадії та 20% IV стадії для колоректального раку) [31]. У цьому ж дослідженні виявилося, що прогноз AIG був гіршим, ніж прогноз колоректальної аденокарциноми для кожної стадії.

Інвазія лімфатичних вузлів є основним прогностичним фактором для резекованого AIG. Для ІІІ стадії AIG кількість вторгнених вузлів ≥ 3 забезпечує нижчий 5-річний рівень виживання без рецидивів, ніж вторгнення 1-2 вузлів (37% проти 57%) [31]. Крім того, для пухлин тонкої кишки, розсічення з менш ніж 10 проаналізованими лімфатичними вузлами асоціюється з гіршою загальною виживаністю пухлин II стадії (61,8% проти 32,9%, p 10% [1].

Фенотип дММР здається, це пов'язано з кращим виживанням без рецидивів, як при раку прямої кишки [8]. В одному дослідженні було виявлено 12/74 (16%) других видів раку після лікувальної резекції, 5 з них інтегрувались у синдром Лінча. Ця висока частота вторинного раку виправдовує тривалий моніторинг після лікування AIG [34].

Для метастатичних пухлин Статус роботи ВООЗ, ставка від ACE та з CA 19-9 високі рівні були пов'язані з поганим прогнозом [30]. У біологічному аналізі цього клінічного дослідження статус KRAS мутував було пов'язано з кращим виживанням [8].

Лікування неметастатичних пухлин

Хірургічна резекція є стандартним методом лікування локалізованих AIG. Перевага лікування ад'ювантною хіміотерапією не продемонстрована. Жодне пробне дослідження не було опубліковано за цим показником.

Декілька ретроспективних досліджень не показали жодної користі від ад'ювантної хіміотерапії після лікувальної резекції АСІ. Однак ці негативні результати можуть бути результатом невеликої кількості включених пацієнтів, упередженості підбору або невідповідної хіміотерапії [1]. У одноцентровому дослідженні 54 пацієнтів, які пройшли резекцію R0 між 1990 і 2008 роками, 30 (56%) пацієнтів отримували ад'ювантну хіміотерапію. Ад'ювантна хіміотерапія була пов’язана із збільшенням виживання без рецидивів (HR 0,27; 95% ДІ 0,07 - 0,98, p = 0,05), але не загальної виживаності (HR 0,47; CI 95% 0,13 -1,62, p = 0,23) [32].

Хоча рівень доказовості ефективності ад'ювантної хіміотерапії низький, тезаурус рекомендує додаткову ад'ювантну хіміотерапію комбінацією фторпіримідину та оксаліплатину після лікувальної резекції III стадії AIG або у випадках IIB стадії (www.tncd .org). У когорті NADEGE 55% AIG III стадії та 16% AIG II стадії отримували ад'ювантну хіміотерапію (FOLFOX у 86% випадків) [3]. Невдовзі у Франції розпочнеться проспективне міжнародне дослідження фази III, що порівнює ад’ювантну хіміотерапію та спостереження (БАЛАД-Франція).

Роль ад'ювантної променевої терапії після резекції пухлини дванадцятипалої кишки ще менш встановлена. Ретроспективне дослідження 48 аденокарцином дванадцятипалої кишки не виявило покращення виживання при ад’ювантній променевій терапії [33].

Лікування метастатичної хвороби

П’ять сильних сторін

  1. Найбільш поширеним місцем розташування аденокарциноми тонкої кишки є дванадцятипала кишка.
  2. Аденокарциноми тонкої кишки зустрічаються приблизно в 20% випадків у контексті схильних захворювань: FAP, синдром Лінча, синдром Peutz Jeghers, хвороба Крона та целіакія.
  3. Біологія аденокарциноми тонкої кишки ближча до біології колоректальних аденокарцином, ніж аденокарцинома шлунка.
  4. Після резекції R0 головним прогностичним фактором є інвазія лімфовузлів.
  5. Ад'ювантна хіміотерапія рекомендується при пухлинах III стадії з низьким рівнем доказовості.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія