Ад’ювант омега-3 поліненасичених жирних кислот у терапії хронічних захворювань із запальним компонентом

Омега-3 жирні кислоти, головним чином ейкозапентаенова кислота та докозагексаєнова кислота, мають протизапальну дію завдяки ряду механізмів, які включають зниження рівня арахідонової кислоти з подальшим зменшенням продукції прозапальних ейкозаноїдів, зниженням рівня цитокінів, молекул адгезії тощо. Ці ефекти свідчать про суттєві клінічні переваги при застосуванні цих речовин як ад'ювантів у терапії хронічних захворювань з вираженим запальним компонентом.

Вступ

Поліненасичені жирні кислоти - це жирні кислоти, які містять у своїй структурі множинні подвійні зв’язки. Цей клас також включає незамінні жирні кислоти, які не можуть бути синтезовані організмом людини, але які йому потрібні для нормального функціонування. До основних жирних кислот належать альфа-ліноленова кислота (кислота Омега-3) та альфа-лінолева кислота (кислота Омега-6) відповідно, кількість, пов’язана з номенклатурою, що вказує на положення першого подвійного зв’язку в скелеті жирних кислот [1].

Омега-3 кислоти, ейкозапентаенова кислота (EPA) та докозагексаєнова кислота (DHA) - основні поліненасичені жирні кислоти, що містяться в харчових добавках. Вони можуть бути синтезовані з харчового попередника, альфа-ліноленової кислоти. Синтез вимагає декількох стадій подовження та зненасичення, будучи неефективним у людини. Тому дієтичне споживання попередньо утворених ЕПК та ДГК є більш ефективним способом засвоєння. Вони містяться в морських водоростях і в м’ясі оселедця, скумбрії та лосося [2].

Прийом їжі жирних кислот тісно пов’язаний із запальною реакцією. Наприклад, арахідонова кислота, кислота Омега-6, є попередником важливих ліпідних медіаторів. Він може надходити безпосередньо з харчових джерел, але також може синтезуватися в організмі, починаючи з лінолевої кислоти. Утворившись, арахідонова кислота зберігається в мембранних фосфоліпідах (наприклад, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін та фосфатидилінозитол), звідки вона вивільняється у присутності певних подразників ферментом фосфоліпазою А2 або фосфоліпазою С.

Арахідонова кислота метаболізується до переважно прозапальних сполук трьома класами ферментів:

циклооксигенази з утворенням простагландинів і тромбоксанів;
ліпоксигенази, з утворенням лейкотрієнів, гідроксиозікозатетраєнових кислот та ліпоксинів;
p450 епоксигенази, що синтезують епоксикозіозатіоєнові кислоти та гідроксикозатетраєнові кислоти [3].

Хоча у людини є ферменти, необхідні для синтезу ЕРА та DHA з альфа-ліноленової кислоти, швидкість перетворення є низькою, особливо для DHA. Дієта, багата альфа-ліноленовою кислотою, підвищить рівень ЕРА, але не DHA у плазматичних тромбоцитах, лейкоцитах та фосфоліпідах. За відсутності добавок ЕПК міститься в невеликих пропорціях у більшості тканин. З іншого боку, DHA представляє 50% від загальної кількості мембранних жирних кислот в сітківці та мозку [3].

При додаванні ЕРА та ДГК їх вміст у клітинних фосфоліпідах збільшується, що може призвести до зниження рівня арахідонової кислоти і, отже, до синтезу простагландинів, лейкотрієнів та тромбоксанів, що частково пояснює протизапальну дію кислот Омега-3. Водночас ЕРА може метаболізуватися так само, як і арахідонова кислота, з утворенням альтернативної серії ейкозаноїдів. Хоча біологічні функції останніх недостатньо відомі, деякі з них виявляють значно нижчий прозапальний ефект, ніж ті, що генеруються з арахідонової кислоти, тоді як інші виявляють протизапальні властивості [4]. Крім того, вільні DHA та EPA можуть модулювати запальну реакцію шляхом зв’язування з мембранними та цитоплазматичними рецепторами, включаючи GPR120 та рецептори факторів транскрипції сімейства PPAR [5].

Застосування поліненасичених кислот Омега-3 як ад'ювантів у лікуванні ревматоїдного артриту

У синовіальній рідині хворих на ревматоїдний артрит був виявлений ряд елементів, яких немає у здорових пацієнтів: імунні клітини, такі як нейтрофіли, В-лімфоцити, Т-лімфоцити, макрофаги та медіатори запалення: цитокіни (IL-1β, IL- 6 та TNFα) та ліпідні медіатори, отримані з арахідонової кислоти - PGE2 та LTB4. Це потужні хемоаттрактанти для клітин, такі як нейтрофіли, що сприяють проникненню лейкоцитів у пошкоджену тканину [6].

Враховуючи наслідки цих ейкозаноїдів, досліджено вплив дієтичних добавок кислотами Омега-3 на пацієнтів з ревматоїдним артритом. Мета-аналіз, опублікований у 2017 році, який включав 17 плацебо-контрольованих досліджень та понад 800 пацієнтів, оцінював вплив їх введення на біль у пацієнтів з цим діагнозом. Дози варіювали від 1,7 до 9,6 г/добу, і використовували такі комбінації: EPA або ліноленова кислота як монотерапія, комбінація DHA-EPA, комбінація DHA-EPA-ліноленова кислота, олія криля (точний вміст кислоти Омега-3 не був згаданий), DHA-докозапентанова кислота-EPA [7]. Висновком мета-аналізу було те, що введення кислот Омега-3 зменшує біль у суглобах, ранкову скутість, кількість ригідних/болючих суглобів та зменшує споживання НПЗЗ. Це важливо, оскільки хронічне введення НПЗЗ пов’язане з підвищеним ризиком виразки та гастродуоденальної кровотечі, і будь-яке втручання, яке може зменшити використання НПЗЗ, пов’язане із значними перевагами для пацієнтів. Автори припускають, що для досягнення максимальних терапевтичних ефектів добавки з DHA-EPA у дозі 2,7 г/день протягом щонайменше 3 місяців [7].

Поліненасичені жирні кислоти Омега-3 та серцево-судинні захворювання

У 2004 р. He et al. повідомили про зниження ризику серцево-судинних захворювань та інсульту відповідно на 38% та 31% у здорових людей, які споживали 5 порцій риби на тиждень, порівняно з тими, хто споживав одну порцію риби на місяць [8,9].

Виявлено такі переваги споживання жирних кислот Омега-3:

антиоксидантну та протизапальну дію, раніше обговорювану;
зниження рівня тригліцеридів: дозозалежний ефект, наслідок зменшення виробництва печінкових тригліцеридів та збільшення кліренсу. Дози жирних кислот Омега-3 2-4 г/добу спричинили зниження рівня тригліцеридів на 15% та 20-25% відповідно [10];
зменшення утворення атеромних бляшок та їх стабілізація: за рахунок зниження рівня макрофагів у бляшках [11];
помірне зниження значень артеріального тиску: 0,66 мм рт. ст. для систолічного артеріального тиску та 0,35 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску/грам введеної жирної кислоти Омега-3 [12]: ефект через зменшення вироблення судинозвужувального тромбоксану А2 та зниження жорсткості артерій.

На основі цих спостережень було проведено широкомасштабні інтервенційні дослідження з метою оцінки впливу дієтичних добавок жирних кислот Омега-3 на серцево-судинну захворюваність та смертність у популяціях на «західній» дієті. У рандомізоване клінічне випробування GISSI-Prevenzione було включено 11 324 пацієнтів з недавньою історією інфаркту міокарда (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), які були рандомізовані в одну з наступних груп лікування: додаткові жирні кислоти Омега-3 (1 г/день, n = 2836), вітамін Е (300 мг/день, n = 2830), омега-3 жирні кислоти + вітамін Е (n = 2830) або відсутність додаткових (контроль, n = 2828). Тривалість дослідження становила 3,5 роки. Встановлено, що омега-3 жирні кислоти, але не вітамін Е, знижують серцево-судинну смертність (10%), що має значні клінічні переваги [13].

Японське дослідження ліпідного втручання EPA (JELIS) оцінило ефективність введення EPA як профілактичного заходу основних коронарних подій у 18 645 японських пацієнтів з гіперхолестеринемією, які отримували статини (Yokoyama et al., 2007). Зниження ризику на 19% спостерігалося у рандомізованих пацієнтів в одній із таких груп лікування: 1,8 г/добу ЕРА + 5 мг/добу симвастатину, 1,8 г/добу ЕРА + 10 мг/добу правастатину, 5 мг/добу симвастатину або 10 мг/день правастатину [14].

П'ятирічне дослідження повідомило про зниження ризику основних коронарних подій на 19% у пацієнтів, які отримували ЕРА + + статини, порівняно з тими, хто отримував монотерапію статинами. В обох групах, які отримували ЕПК, рівень холестерину ЛПНЩ знизився на 25% порівняно із групами, що застосовували лише статини. Не виявлено відмінностей між групами лікування щодо ризику раптової смерті від серцево-судинних причин. Користь була максимальною для пацієнтів з історією великих коронарних подій в анамнезі. Ці результати також були підтверджені нещодавніми клінічними випробуваннями, такими як ASCEND, VITAL та REDUCE-IT [15].

Є ряд авторів, які повідомляють про різні результати. Таким чином, дослідження SU.FOL.OM3 охопило 2501 пацієнта з анамнезом інфаркту міокарда, ішемічним інсультом або нестабільною стенокардією [16] і простежило ефект від доповнення раціону фолієвою кислотою, вітаміном В та/або омега-жирними кислотами. 3 (600 мг/добу EPA + DHA) протягом 4,7 років на ризик серцево-судинних подій із летальним або не фатальним наслідком. Він дійшов висновку, що введення жирних кислот не впливає на оцінювані параметри. Про відсутність ефективності кислот Омега-3 повідомляло також дослідження ALPHA-OMEGA, яке включало 4837 пацієнтів з недавньою історією інфаркту міокарда (400 мг/день ЕРА + DHA протягом 40 місяців) [17], а також дослідження OMEGA, яка включала 3851 пацієнта після інфаркту міокарда, які отримували 900 мг/день ЕРА + DHA протягом 1 року [18]. Однак слід зазначити, що всі ці дослідження мають такі обмеження, як використання низьких доз жирних кислот Омега-3 та невелика кількість пацієнтів. Крім того, не враховувався вплив основного ліки.

Незважаючи на суперечливі результати, нам слід мати на увазі, що нинішні рекомендації відстоюють використання високоодержуваних добавок жирних кислот Омега-3 для профілактики ішемічної хвороби серця та основних судинних подій у людей з ішемічною хворобою серця в анамнезі.

Поліненасичені жирні кислоти Омега-3 та запальні захворювання кишечника

Запальна хвороба кишечника включає два основних клінічних аспекти: виразковий коліт та хворобу Хрона [19]. Виразковий коліт вражає переважно товсту кишку, тоді як хвороба Хрона може вражати будь-яку частину кишечника. Точна етіологія запальних захворювань кишечника невідома, але, схоже, важливий внесок робить неадекватна активація імунної системи кишковими бактеріями з інфільтрацією нейтрофілів і Т-лімфоцитів у слизовій оболонці кишечника і, як наслідок, збільшення прозапальних цитокінів [20].

Доклінічні дослідження показали, що запалення слизової оболонки кишечника у лабораторних тварин корелює з підвищеним рівнем LTB4, ейкозаноїду, що походить від розпаду арахідонової кислоти через COX та LOX [21]. Зниження рівня LTB4 пов’язане зі зменшенням уражень слизової оболонки кишечника. Ці результати узгоджувались із клінічним спостережним дослідженням, яке повідомляло про підвищений ризик виразкового коліту при збільшеному споживанні омега-6 лінолевої кислоти [22], попередниці прозапальних ейкозаноїдів.

Як вже обговорювалося раніше, введення жирних кислот Омега-3 модулює запальну реакцію, пригнічуючи деградацію арахідонової кислоти та утворення альтернативної серії ейкозаноїдів. Існує гіпотеза, що дієтичні добавки з жирними кислотами Омега-3 можуть зменшити утворення прозапальних медіаторів, покращуючи симптоми BII або запобігаючи рецидивам. Так, John et al. повідомлялося, що підвищений прийом DHA має захисну дію, що пов'язано з меншим ризиком виразкового коліту [23].

У 12-місячному рандомізованому клінічному дослідженні, яке включало 87 пацієнтів із ВЗК, які отримували 4,5 г/день EPA + 1,1 г/день DHA, повідомлялося про обмежені клінічні переваги: для пацієнтів, які розпочали дослідження, яке перебуває в стадії ремісії, виявило значне зменшення використання кортикостероїдів через 2 місяці прийому кислот Омега-3, але зменшення частоти рецидивів не виявлено [24], результати підтверджені Feagan et al [25]. Незважаючи на недостатню ефективність у зменшенні частоти рецидивів, після введення кислотної дієти Омега-3 повідомляється про покращення гістологічних показників [26].

MacLean та ін. провів мета-аналіз, який включав 13 досліджень, в яких пацієнти з ВЗК отримували риб'ячий жир, і дійшов висновку, що є достатньо даних для оцінки його впливу на ремісію при виразковому коліті. Аналіз дійшов висновку, що введення Омега-3 жирних кислот не впливає на відносний ризик рецидиву виразкового коліту і не призводить до значного зменшення потреби в кортикостероїдах порівняно з плацебо [27], результати також підтвердив Тернер у 2011 р. що "недостатньо даних, щоб рекомендувати використання жирних кислот Омега-3 для підтримки ремісії при хворобі Крона та виразковому коліті". Незважаючи на те, що існують певні переваги на тваринних моделях BII, їх не можна перенести на людей.

Поліненасичені жирні кислоти Омега-3 та астма

Астма - це хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що характеризується підвищеною чутливістю до специфічних алергенів. Ейкозаноїди від деградації арахідонової кислоти, LTB4, LTC4 та LTD4 є медіаторами запалення та обструкції дихальних шляхів, відіграючи ключову роль у міграції нейтрофілів, еозинофілів та тучних клітин до легенів [28]. Тому було висловлено гіпотезу, що зменшення споживання кислот Омега-6 одночасно із збільшенням споживання жирних кислот Омега-3 може зменшити частоту та тяжкість нападів астми.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що у дітей, які не їдять рибу, ризик розвитку астми втричі вищий, ніж у дітей, які їдять жирну рибу більше однієї порції на тиждень [29].

Однак результати контрольованих клінічних випробувань свідчать про обмежені переваги введення жирних кислот астматикам. 46 пацієнтів з бронхіальною астмою легкої та середньої тяжкості були рандомізовані у дві групи лікування: (1) 50 мг/день DHA + EPA плюс 100 мг/день оливкова олія або (2) 150 мг/день оливкова олія (плацебо), протягом 2 місяців [30]. Для групи жирних кислот Омега-3 було виявлено значне зменшення денних хрипів порівняно з групою плацебо. Однак не спостерігалось змін між лікувальними плечами з точки зору форсованого потоку видиху - параметра, що дозволяє оцінити ступінь обструкції дихальних шляхів.

Мета-аналіз ефекту від використання дієтичних добавок з жирними кислотами Омега-3 як ад'ювантів у терапії астми, заснований на даних 4 когортних досліджень, прийшов до висновку, що вони навряд чи будуть корисними для первинної профілактики астми (або інших захворювань). алергічні, включаючи екзему, алергічний риніт або харчову алергію) [31].

висновки

Дієтичні добавки з жирними кислотами Омега-3 можуть мати позитивну роль у певних патологічних контекстах, таких як ревматоїдний артрит, хоча потрібні високі дози речовини.

Кислоти омега-3 забезпечують нормальне функціонування серцево-судинної системи, хоча дослідження вказують на особливо профілактичну роль - здається, тривале вживання добавок у здорових людей забезпечує значний ступінь захисту від серцево-судинних захворювань. У разі запущеного захворювання артерій, що характеризується постійним хронічним запаленням, короткочасне вживання добавок може не принести великих клінічних переваг. Клінічні випробування не підтримують використання цих речовин при інших патологіях із запальним компонентом, таких як астма або запальні захворювання кишечника.