Адреногенітальний синдром (дефіцит 21-гідроксилази) -CYP21A2 мутації (аналіз) - Synevo
Загальна інформація - Адреногенітальний синдром (дефіцит 21-гідроксилази) - мутації CYP21A2
Вроджена гіперплазія надниркових залоз або адреногенітальний синдром - це група аутосомно-рецесивних станів, спричинених дефіцитом одного або декількох ферментів, що беруть участь у нормальному синтезі стероїдів у трьох основних класах гормонів: мінералокортикоїди (альдостерон), глюкокортикоїди (кортизол) та статеві гормони.
У всіх формах спостерігається зменшення вироблення кортизолу, що призводить до посиленого синтезу АКТГ гіпофіза; Надмірна стимуляція надниркових залоз викликає гіперплазію, пов’язану з гіперсекрецією стероїдів та їх метаболітів, близьких до ферментного дефекту.
Клінічні прояви варіюються в залежності від локалізації ферментативного дефекту в біохімічному шляху надниркових стероїдів та ступеня дефіциту (див. Рисунок 1).
Рис. 1 Біохімічні шляхи синтезу стероїдних гормонів
StAR = стероїдний гострий регуляторний білок (білок, який несе холестерин до внутрішньої мембрани мітохондрій)
17 α = 17α-гідроксилаза; 17.20 = 17.20-ліаза; 3 β = 3β-гідроксистероїддегідрогеназа;
11 β = 11β-гідроксилаза; DHEA = дегідроепіандростендіон; DHEAS = DHEA сульфат
В: процес двоступеневого синтезу альдостерону:
- гідроксилювання кортикостерону з утворенням 18-гідроксикортикостерону
- окислення 18-гідроксикортикостерону з утворенням альдостерону
Хоча люди з частковим ферментним дефектом можуть мати зменшені симптоми, найчастіше представляючи клінічну картину, що свідчить про синдром полікістозних яєчників, у людей з важкими дефектами може спостерігатися гостра недостатність надниркових залоз із втратою солі, двозначністю статевих органів та вірилізацією (від легких форм). до повної маскулінізації зовнішніх статевих органів жіночих дівчат XX) 9 .
Враховуючи ступінь тяжкості клінічних проявів, адреногенітальний синдром можна розділити на класичну форму (важку, з початком новонародженості) та некласичну форму (криптогенну, з традиційним початком). У свою чергу класичну форму поділяють на варіант, пов’язаний із втратою. солі і в тій без втрати солі (простий вірилізуючий варіант).
Кортикоадреналові гормони - це похідні стероїдів, синтезовані з холестерину ЛПНЩ, що надходять до надниркових залоз і захоплюються специфічними рецепторами. StAR забезпечує його транспорт через зовнішню мітохондріальну мембрану, щоб ініціювати шляхи синтезу стероїдів. Ферментами, що впливають на біосинтез кортизолу, є: P450SCC (дефект StAR), 3β-гідроксистероїддегідрогеназа, 21-гідроксилаза, 11-гідроксилаза та 17-гідроксилаза 3 .
Дефіцит 21-гідроксилаза є найпоширенішою причиною адреногенітального синдрому, оскільки є причиною приблизно 90-95% випадків. Фермент знаходиться в ендоплазматичній сітці і каталізує перетворення 17-ОН прогестерону в 11-дезоксикортизол, а також прогестерону в дезоксикортикостерон (DOC). Таким чином, дефіцит 21-гідроксилази призводить до підвищеного рівня 17-ОН прогестерону в сироватці крові та підвищеного рівня прегнантріолу та 17-ОН прогестерону в сечі. Ці попередники перебувають на шляху до надмірного вироблення андростендіону та тестостерону з подальшою вірилізацією. Одночасно спостерігаються мінливі зниження рівнів DOC, 11-дезоксикортизолу, кортикостерону, кортизолу та альдостерону.
Клінічна картина часто корелює з вираженістю ферментативної дисфункції. Класична форма захворювання починається в неонатальному періоді або в першому дитинстві з наднирковою недостатністю, що супроводжується вірилізацією, із втратою солі або без неї. Жінки-новонароджені (XX) мають різну ступінь маскулінізації - від збільшення клітора до повного розвитку зовнішніх статевих органів чоловічої статі, що ускладнює встановлення статі при народженні. У новонароджених чоловічої статі нормальні зовнішні статеві органи. Близько 75% уражених новонароджених пов'язують дефіцит альдостерону, який спричиняє втрату солі; симптоми гіпонатріємії, гіперкаліємії, виснаження об'єму крові та гіпотонії виникають протягом перших 2 тижнів життя.
Некласична форма проявляється пізніше в дитячому віці ранньою адренархе або в молодому віці з гірсутизмом, аменореєю та безпліддям. У жінок клінічна картина подібна до картини, пов'язаної із синдромом полікістозу яєчників. У чоловіків може розвинутися раннє статеве дозрівання, залишки надниркової тканини в яєчках та безпліддя.
Класична форма адреногенітального синдрому має частоту 1 на 5000-15000 живонароджених, тоді як некласична форма 1 на 1000 3; 8; 9 .
Між корою надниркових залоз і мозковим покривом наднирників існує тісний зв’язок. Класичний дефіцит 21-гідроксилази був описаний як медулярна дисплазія надниркових залоз та зниження продукції катехоламінів. Існує припущення, що ступінь порушення функції надниркових залоз може бути маркером тяжкості адреногенітального синдрому. .
Діагноз адреногенітального синдрому через дефіцит 21-гідроксилази встановлюється кількісним визначенням стероїдних гормонів та їх попередників. Програми скринінгу новонароджених, створені в багатьох країнах, які складаються з вимірювання рівня 17-ОН прогестерону в плямах крові, зібраних на фільтрувальному папері, мають на меті виявити новонароджених із класичною формою дефіциту 21-гідроксилази, оскільки раннє початок лікування мінералокортикоїди/глюкокортикоїди можуть запобігти важким кризам втрати солі 9; 10 .
На сьогодні описано більше 100 мутацій CYP21A2, включаючи точкові мутації, делеції або невеликі вставки, а також складні перестановки генів. Більшість людей з дефіцитом 21-гідроксилази є складними гетерозиготами (мають 2 різні мутантні алелі). Найпоширеніші мутації представлені: c.293-13A> G; c.293-13C> G, p.Pro31Leu, p.Ile173Asn, мутаційний кластер екзону 6 p. (Ile237Asn, Va238Glu, Met240Lys), p.Val282Leu, p.Leu308PhefsX6, p.Gln319X, p.Arg p.Pro454Ser, p.Gly111ValfsX21. Вони разом із делецією 30 kb, що впливає на 3 'кінець псевдогену CYP21A2P, сусідній ген комплементу C4B та 5' кінець гена CYP21A2, складають
90% хвороботворних мутацій.
У переважної більшості пацієнтів з адреногенітальним синдромом, обумовленим дефіцитом 21-гідроксилази, генотип CYP21A2 може використовуватися для прогнозних цілей для оцінки тяжкості захворювання. Таким чином, фенотипи, пов’язані із втратою солі, простою вірилізацією або некласичною формою, можуть бути «передбачені» у людей, які проводять тести молекулярної генетики. Загалом, фенотип корелює з найвищим ступенем залишкової ферментативної активності мутантного алеля (виражений фенотип відображає мутацію з менш вираженим фенотиповим ефектом).
Іноді з невідомих причин отриманий генотип не завжди корелює з одним і тим же фенотипом, як у випадку з групами з однаковими мутаціями, так і в одній родині.
На основі залишкової ферментативної активності мутантні алелі класифікуються як важкі та легкі (див. Таблицю 2).
Генотип, асоційований з класичною формою захворювання, характеризується наявністю важкої мутації на обох алелях CYP21A2. Гомозиготні делеції гена є найважчими аномаліями, завжди пов’язаними з фенотипом, що супроводжується втратою солі. Великі конверсії генів можуть замінити великий сегмент функціонального гена CYP21A2 на сегмент псевдогену CYP21A1P, який не працює через багаторазові мутації. Вони також проявляються важким фенотипом.
Однією з найпоширеніших мутацій (виявлених у 20-30% випадків) є заміщення A> G або C> G на рівні інтрону 2 (c.293-13A> G; c.293-13C> G), що призводить до аномальне сплайсинг мРНК та модифікація кадру зчитування; врешті-решт генерується усічений, нефункціональний білок. Хоча більшість людей, які є гомозиготними за цією мутацією, мають різновид хвороби втрати солі, тяжкість електролітного розладу неоднакова. Таким чином, мутацію інтрону 2 також можна знайти у простих вірилізуючих формах. Цю відсутність узгодженості генотипу та фенотипу можна пояснити посиленим альтернативним сплайсингом, який відбувається, коли нормальний придушується в результаті мутації місця зрощення, що дозволяє певному продукуванню білка зі змінною активністю. Приблизно 20% мутантних алелей є результатом мейотичної рекомбінації між повторюваними послідовностями, що призведе до делеції 30 kb, описаної вище, що в підсумку призведе до дисфункціонального химерного псевдогену. Наступні аномалії, пов'язані з важким фенотипом, можуть мати місце при невеликих конверсіях генів:
-8-базисна делеція в екзоні 3 (G110del8): уражається рамка зчитування, що призводить до появи передчасного стоп-кодону (130) і, нарешті, до скороченого білка;
-точкові мутації помилок в екзоні 6 (I236N, V237E, M239K);
-вставка бази в екзон 7 (F306 + T);
-безглузда мутація кодону 318 (Q318X);
-мутація missens в екзоні 8 (R356W).
Мутація I172N поширена у пацієнтів з простою вірилізацією; відсутні гідролітиколітичні розлади, оскільки існує залишкова ферментативна активність, яка забезпечує мінімальне вироблення альдостерону.
Генотип, пов'язаний з некласичною формою захворювання, містить дві легкі мутації CYP21A2 або одну легку та одну важку мутацію. Близько 2/3 пацієнтів є складними гетерозиготами. Мутації Missens P30L і V281L характерні для пацієнтів з некласичною формою, але трапляються і рідкісні випадки (1; 10 .