Агоністи рецепторів EbM GLP-1 - новий чудодійний препарат для лікування цукрового діабету 2 типу в Інтернеті
За останні два роки було опубліковано кілька рандомізованих контрольованих досліджень кінцевих точок на агоністах ін’єкційних рецепторів GLP-1 (аналоги GLP-1-RA або GLP-1). Рекомендується регулярно застосовувати ці препарати для лікування цукрового діабету 2 типу, якщо неможливо досягти задовільного метаболічного контролю через зміну способу життя та метформіну?
На відміну від практично всіх інших протидіабетичних засобів, крім метформіну, є чіткі докази користі для GLP-1-RA щодо серцево-судинних кінцевих точок, що робить терапевтичні спроби виправданими, особливо для молодих пацієнтів із важким ожирінням та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Однак позитивні ефекти оплачуються високою часткою шлунково-кишкових побічних ефектів, таких як нудота та блювота, які, порівняно з плацебо, призводять до припинення терапії приблизно у кожного 20-го пацієнта. Остаточна оцінка вигод та ризиків наразі неможлива з огляду на відсутність довгострокових даних.
фон
У 2006 р. ЕМА схвалила екзенатид (Byetta ®), перший ін’єкційний міметик інкретину. Препарат вийшов на німецький ринок у 2007 році. Це поліпептид із 39 амінокислот, який спочатку походить із слини північноамериканських ракоподібних, а зараз виробляється як лікарський засіб за допомогою біотехнології. Як поліпептид, препарат необхідно вводити, оскільки при пероральному застосуванні він руйнується пептидазами травної системи. Структурно він схожий на власний глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1), гормон тонкої кишки, який стимулює глюкозозалежний синтез та вивільнення інсуліну з бета-клітини і одночасно обмежує вивільнення глюкагону. Крім того, GLP-1 пригнічує спорожнення шлунку та секрецію шлункової кислоти, а також знижує апетит. Це підтримує втрату ваги [1].
Зараз розроблено різні подібні речовини. Ліраглутид схвалений під торговою назвою Victoza ® для лікування діабету та у вищих дозах, ніж Saxenda ® для схуднення. Альбіглютид та дулаглутид вийшли на німецький ринок у 2014 та 2015 роках під назвами Eperzan ® та Trulicity ®. На відміну від ексенатиду та ліраглутиду, обидва препарати потрібно вводити лише раз на тиждень. Зараз існує продукт для ексенатиду під торговою назвою Bydureon ®, який потрібно застосовувати лише раз на тиждень. Ліксисенатид був затверджений у 2014 році, але був виведений з німецького ринку лише через місяць через негативну оцінку Федерального об’єднаного комітету. Схвалення семаглутиду очікується найближчим часом.
В огляді Кокрана 2011 року було виявлено, що міметики інкретину типу GLP-1-RA мають помірне зниження рівня цукру та HbA1c у крові та сприятливий вплив на масу тіла у пацієнтів із надмірною вагою із цукровим діабетом 2 типу [2]. Огляд включав 17 рандомізованих контрольованих досліджень тривалістю до 26 тижнів. Середнє зниження рівня HbA1c становило 0,5–1% порівняно з плацебо і приблизно на той самий порядок, що і при прийомі сульфонілсечовини. Вага тіла зменшився на 0,5–2 кг порівняно з плацебо.
Основними небажаними ефектами є нудота, блювота та діарея, які в основному виникають у перші кілька тижнів лікування. Ризик гіпоглікемії низький. У 2011 р. Був опублікований аналіз бази даних FDA щодо небажаних препаратів, у якому спостерігалося скупчення панкреатиту, карциноми підшлункової залози та карциноми щитовидної залози при прийомі міметиків інкретину [3]. Однак база даних FDA складається із суб'єктивних індивідуальних звітів про випадки захворювання без доказів зв'язку між наркотиком та подією. Зв'язок між використанням GLP-1-RA та панкреатитом або раком не підтверджено ні в рандомізованих контрольованих дослідженнях, доступних на сьогодні, ні в ретроспективних спостережних дослідженнях (див. Нижче). Тим не менше, через все ще короткий загальний час спостереження, рекомендується обережність, особливо пацієнтам із позитивним анамнезом панкреатиту та позитивною сімейною історією С-клітинної карциноми або множинної ендокринної неоплазії типу 2 [4].
Зараз виникає питання, чи агоністи рецепторів GLP-1, крім зменшення HbA1c та маси тіла, також позитивно впливають на результат пацієнта при цукровому діабеті 2 типу і чи слід розглядати їх як новий стандарт терапії.
Методи
Ми провели несистематичний опублікований пошук із наступним запитанням PICO, в рамках якого розглядались лише рандомізовані контрольовані дослідження: У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (P), чи вводять GLP-1-RA (I) порівняно з плацебо або Звичайний догляд (C) для поліпшення результату (O), згідно з яким це визначалося як смертність від усіх причин, серцево-судинна смертність, серцево-судинні події (інфаркт, інсульт) або комбінація цих кінцевих точок.
Результати
Ми ідентифікували чотири завершені рандомізовані контрольовані дослідження кінцевих точок, в одному з яких застосовувались ліксисенатид (ELIXA), ліраглутид (LEADER), семаглутид (SUSTAIN-6) та ексенатид (EXSCEL), і одне триваюче дослідження з дулаглутидом (REWIND).
ЕЛІКСА
ЛІДЕР
Дослідження LEADER з 9 340 пацієнтами було опубліковане в 2016 році, яке після 3,5 років спостереження показало сприятливий ефект ліраглутиду порівняно з плацебо щодо первинної складової кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) (HR 0,87, 95% ДІ 0,78–0,97, абсолютне зниження ризику [ARR] 0,5%/рік лікування, кількість, необхідна для лікування [NNT] = 40 протягом п’яти років лікування) [6]. Смертність від усіх причин (HR 0,85, 95% ДІ 0,74-0,97, ARR 0,4%/рік лікування, NNT = 50 протягом п'яти років лікування) та мікросудинні події (особливо нефропатія, ARR 0,3%/Рік лікування, NNT = 66 для п’яти років лікування) були зменшені в групі ліраглутидів. Понад 80% пацієнтів у дослідженні LEADER на початку дослідження мали серцево-судинні захворювання та/або ниркову недостатність стадії 3 або вище. Надмірна вага не була заздалегідь визначеним критерієм включення, але середній ІМТ досліджуваної популяції становив 32,5 кг/м2. Перевага лікування була значно більшою для пацієнтів з ІМТ> 30 кг/м², для молодших пацієнтів (5 років та для пацієнтів із збереженою функцією нирок [ШКФ ≥ 60 мл/хв]).
ПЕРЕМОТИТИ
З нетерпінням чекають, чи можна підтвердити позитивні, але часом суперечливі результати досліджень кінцевих точок у подальшому масштабному дослідженні, яке триває в даний час. У REWIND дулаглутид проти плацебо тестується у 9901 пацієнта з 24 країн. Пацієнти або мають серцево-судинні захворювання (31%), або мають високий серцево-судинний ризик. Знову ж таки, первинна кінцева точка - це сукупність серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда та інсульту без летального результату. Дослідження зареєстровано за NCT01394952, а протокол дослідження та вихідні дані вже опубліковані [9].
Мета-аналіз
Дослідження кінцевих точок, які були завершені та опубліковані до цього часу, були підсумовані в нещодавно опублікованому мета-аналізі [10]. Що стосується загальної складової кінцевої точки всіх чотирьох досліджень, відносне зниження ризику (RR) на 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82-0,99) та RR 13% для серцево-судинної смертності (HR 0,87, 95% ДІ 0,79-0,96) та 12% для смертності від усіх причин (ЧСС 0,88, 95% ДІ 0,81-0,95). Що стосується серйозних побічних явищ, таких як панкреатит або карцинома, також не виявлено різниці в мета-аналізі.
висновок для практики
Відповідно довгих постмаркетингових спостережень ще немає в достатній кількості, щоб надійно реєструвати навіть більш рідкісні серйозні побічні ефекти. Отже, хоча остаточне судження поки що неможливе, тим не менш, слід зазначити, що GLP-1-RA є найбільш перспективними новими антидіабетичними засобами згідно сучасного стану досліджень. Що стосується серцево-судинних кінцевих точок, а також втрати ваги та контролю метаболізму, то досягаються значно більш сприятливі ефекти, ніж при застосуванні пероральних протидіабетичних препаратів. Навіть щодо універсально рекомендованого лікування метформіном першої лінії немає більш надійних досліджень. Однак позитивні ефекти GLP-1-RA оплачуються відносно частою появою шлунково-кишкових побічних ефектів, особливо на початку лікування. Однак спроба лікування виглядає виправданою, якщо лише метформін не може досягти адекватного метаболічного контролю, особливо у молодих пацієнтів із дуже надмірною вагою та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.
література
1. Ді-джей принтера, Наук М.А. Система інкретину: агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 та інгібітори дипептидилпептидази-4 при цукровому діабеті 2 типу. Lancet 2006; 368: 1696-705
2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Аналоги глюкагоноподібних пептидів при цукровому діабеті 2 типу. Кокранівська база даних систематичних оглядів 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (останній доступ здійснено 16 січня 2018 року)
3. Елашофф М, Матвієнко А.В., Жадібність В, Елашофф Р, Батлер ПК. Панкреатит, підшлункова залоза та рак щитовидної залози за допомогою терапії на основі глюкагоноподібного пептиду-1. Гастроентерологія 2011; 141: 150-6
4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. Клінічний огляд агоністів рецепторів GLP-1: ефективність та безпека при діабеті та за його межами. Наркотики Контекст 2015; 4: 1-19
5. Пфеффер М.А., Клаготт Б, Діаз Р. та ін. Ліксисенатид у пацієнтів з діабетом 2 типу та гострим коронарним синдромом. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57
6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Результати ліраглутиду та серцево-судинної системи при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2016; 375: 311-22
7. Марсо С.П., Бейн С.К., Консолі А та ін. Результати семаглутиду та серцево-судинної системи у пацієнтів з діабетом 2 типу. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44
8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Вплив екзенатиду раз на тиждень на серцево-судинні наслідки при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39
9. Герштейн HC, Colhoun HM, Dagenais GR та ін. Дизайн та базові характеристики учасників дослідження серцево-судинних подій з щотижневим випробуванням ІНКР при діабеті (REWIND) щодо серцево-судинних ефектів дулаглутиду. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 42-9
10. Бетел М.А., Патель Р.А., Меррілл П та ін. Серцево-судинні результати з агоністами глюкагоноподібного пептиду-1 у пацієнтів з діабетом 2 типу: мета-аналіз. Ланцетний діабет Ендокринол 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6