Алкаптонурія надлишкове утворення проміжного метаболіту

Алкаптонурія (гомогентизинова ацидурія, спадковий охроноз) є спадковою патологією, в основі якої лежить порушення метаболізму тирозину, в результаті чого утворюється надлишок проміжного метаболіту, званого гомогентизиновою кислотою.

Накопичення гомогентизинової кислоти в організмі, її виведення з сечею та визначення перебігу комплексу симптомів відоме як алкаптонурія. Оскільки захворювання супроводжується полісистемним ураженням, воно представляє практичний інтерес для цілого ряду медичних дисциплін: ревматології, дерматології, ортопедії, урології, кардіохірургії, генетики тощо.

Алкаптонурія зустрічається рідко, частота - 1 мільйон людей у світі. Більшою мірою патологія поширена серед чоловічого населення в Домініканській Республіці, Німеччині, Чехії, Словаччині, Індії та США.

Причини алкаптонурії

Алкаптонурія належить до числа генетично детермінованих ферментів за аутосомно-рецесивним типом, тобто для розвитку клінічних проявів захворювання дитина повинна отримати копію мутантного гена від одного з батьків. При алкаптонурії мутації впливають на ген оксидази гомогентизинової кислоти (HGD), розташований на довгому плечі хромосоми 3 (3q 21-23). В результаті переривається розмноження ферменту гомогентизінази (гомогентизин-оксидази), який бере участь у розщепленні тирозину та фенілаланіну.

Зазвичай гомогентизинова кислота, проміжний метаболіт метаболізму тирозину та фенілаланіну, під дією гомогентинозинази перетворюється на малеїнову ацетооцтову кислоту, а потім розщеплюється на ацетооцтову та фумарову кислоти, яка потім бере участь у подальших біохімічних циклах. У разі алкаптонурії в умовах вродженого дефіциту ферменту гомогентизинова кислота не зазнає додаткового метаболізму, а трансформується в хінон (пігмент алкаптон), який накопичується в сполучних тканинах і у великих кількостях виводиться з сечею (до 4-8 г на день).

Симптоми алкаптонурії

Алкаптонурія характеризується наступними основними комплексами симптомів: гомогентизин ацидус, охрова хвороба та артропатія. Ці ознаки проявляються в різний час: колір сечі існує з народження, пігментація тканин стає вираженою до 30 років, ураження суглобів розвивається на четвертому десятилітті життя.

Ранні ознаки алкаптонурії можна помітити навіть у ранньому дитинстві: на мокрих підгузниках дитини є темні відтінки сечі, які не можна мити. Завдяки великій кількості гомогентизинової кислоти зібрана сеча швидко регулюється і швидко набуває темно-коричневий колір. Згодом у сечостатевих органах часто розвиваються пієлонефрит, сечокам’яна хвороба, простатит.

Шкірний синдром при алкаптонурії характеризується появою сіро-коричневої пігментації на обличчі (в задній частині носа, навколо губ і очей), на шиї, долоні, животі, пахвовій і паховій області. Типовою ознакою алкаптонурії є ущільнення та синьо-сіре забарвлення передсердь, пігментація склер та кон’юнктиви. У хрящі гортані реєструється дифузне зберігання пігменту, що супроводжується захриплістю, задишкою, дисфагією та болем при ковтанні. З часом розвивається кальцифікація аортального клапана і серця, що призводить до атеросклерозу, набутих аортальних та мітральних вад розвитку. При важких формах алкаптонурії відкладення пігментації може відбуватися в щитовидній залозі, надниркових залозах, яєчках, підшлунковій залозі, селезінці.

Поразка опорно-рухового апарату при алкаптонурії вражає переважно великі суглоби нижніх кінцівок і хребта. У минулому зміни типу деформуючого спондильозу розвиваються в поперековому, потім в грудному відділах хребта. Одночасно рівень поперекового лордозу, болю і скутості при рухах поступово зростає, до повної втрати рухливості в уражених відділах хребта. Після поразки хребта з’являються ознаки деформації артрозу колінного, плечового та тазостегнового суглобів. Характерні артралгії, набряки суглобів (реактивний синовіт), розвиток згинальних скорочень. Часто при алкаптонурії уражаються крижово-клубові суглоби.

Діагностика алкаптонурії

Найчастіше алкаптонурія діагностується в ранньому дитинстві, але в ряді випадків її вдається виявити лише тоді, коли розвивається повний комплекс симптомів. Важливим показником є поява темної сечі; наявність пігментації та ущільнення шкіри; прогресуюче пошкодження хребта та суглобів. Правильному встановленню діагнозу сприяє інструментальне обстеження (рентген, УЗД) та лабораторне дослідження. Для оцінки супутніх розладів алкаптонурії пацієнтам слід звернутися до ревматолога, ортопеда, дерматолога, уролога, нефролога, кардіолога, офтальмолога.

При виконанні рентгенівських знімків хребта спостерігаються ознаки хондрокальцинозу міжхребцевих дисків та остеосклероз тіл хребців, звуження міжхребцевих щілин. Діагностична артроскопія колінного та тазостегнового суглобів дозволяє виявити характерну пігментацію хряща. Камені в нирках і передміхуровій залозі виявляються під час УЗД нирок і простати. При проведенні ларингоскопії видно темний колір хряща гортані.

Патогенетичний діагноз алкаптонурії передбачає біохімічне дослідження сечі за допомогою методу ферментативної спектрофотометрії або рідинної хроматографії та визначення його однорідної та бензоцинооцтової кислот. Можна надати допомогу для дослідження синовіальної рідини, в якій відсутні ознаки запалення, але вона містить окронотичні пігментні частинки. Специфічні зміни алкаптонурії виявляються в синовіальній оболонці, отриманій при біопсії суглоба.

Генетичну форму захворювання слід диференціювати від симптоматичної альпаптонурії, спричиненої гіповітамінозом С, який зникає після прийому високих доз аскорбінової кислоти.

Лікування алкаптонурії

На сьогодні етіопатогенетична терапія генетичної алкаптонурії не розроблена. Щоб запобігти утворенню надлишку гомогентизинової кислоти, деякі дослідники наголошують на можливості дотримуватися дієти з низьким вмістом білка. Для поліпшення метаболізму тирозину при алкаптонурії показаний прийом вітаміну С. В цілому медикаментозна терапія симптоматична і включає прийом нестероїдних протизапальних препаратів, спазмолітиків, хондропротекторів; внутрішньосуглобове введення гідрокортизону, гіалуронової кислоти. Позитивно впливають бальнеофізіотерапевтичні процедури (радонові ванни, грязелікування, парафінові ванни), масаж, фізіотерапевтичні вправи.

При значній деформації суглобів проблема вирішується корекцією ортопедичної хірургії. У разі значного порушення гемодинаміки клапана серця виконують протези мітрального або аортального клапана.

Прогноз алкаптонурії

Прогноз лікування алкаптонурії несприятливий. Хвороба має хронічний прогресуючий перебіг з розвитком незворотних змін в організмі. Результатом алкаптонурії є стійка інвалідність пацієнта. Генетична природа патології не дозволяє говорити про можливість конкретної профілактики. Для прогнозу розвитку алкаптонурії у нащадків рекомендується генетична консультація.