АЛКОГОЛІЧНА ХВОРОБА ПЕЧІНКИ

Алкоголь є основною причиною хронічних захворювань печінки в Європі. Профіль захворювань печінки, спричинених хронічним вживанням алкоголю, має велику індивідуальну варіативність щодо тяжкості та прогресування захворювання. Спектр алкогольної хвороби печінки включає: стеатоз печінки (накопичення крапель жиру в гепатоцитах), алкогольний гепатит (запалення нейтрофілами та некротичні ураження гепатоцитів), фіброз печінки/цироз печінки, гепатоцелюлярний рак (зустрічається у 2% пацієнтів).

печінки

Природна історія алкогольної хвороби печінки. Роль генетичних та екологічних факторів

Патогенні механізми алкогольного стеатогепатиту (АСГ) та фіброзу печінки

Молекулярні механізми алкогольного стеатозу
Стеатоз виникає через метаболічні зміни, спричинені алкоголем, а саме:
 Посилений ліполіз жирів у периферичній жировій тканині з перетворенням їх на нестерифіковані жирні кислоти, які будуть зберігатися в печінці;
Збільшення гепатоцитарного ліпогенезу (із синтезом жирних кислот) та зниження мітохондріального бета-окислення жирних кислот;
 Зниження виведення жиру печінкою.

 Зниження окислення жирних кислот, спричинене алкоголем
У гепатоцитах алкоголь метаболізується до ацетальдегіду за допомогою алкогольдегідрогенази (АДГ) під дією цитохрому P4502E1; саме це спричиняє токсичний вплив на печінку. Ацетальдегід перетворюється в альдегід ацетат мітохондріальної дегідрогенази. Зниження співвідношення NAD +/NADH зменшує окислення жирних кислот у мітохондріях.

Synthesis Індукований алкоголем синтез жирних кислот
Ацетальдегід посилює ліпогенез, активуючи компонент стеролу, який зв'язується з білком 1-с (SREBP-1c) та регулює ліпогенетичні ферменти. Експресія SREBP 1-c індукується як безпосередньо, ацетальдегідом, але також опосередковано через ендоплазматичну сітку, алкоголем та гіпергомоцистеїнемією.

Decrease Індуковане алкоголем зменшення факторів, що обмежують накопичення жиру в печінці
Алкоголь пригнічує адипонектинтін та ферменти, що викликають кліренс ліпідів у гепатоцитах

 Окислювальний стрес
Алкогольний стеатогепатит характеризується підвищеним окислювальним стресом та зниженням антиоксидантних захисних механізмів. Гепатоцити та клітини Купфера є основними джерелами окислювачів у відповідь на хронічний вплив алкоголю. Окислювальний стрес спричиняє пошкодження мітохондрій, перекисне окислення ліпідів та апоптоз гепатоцитів. Знижений механізм антиоксидантного захисту відбувається через спричинене алкоголем виснаження мітахондріального глутатіону.

Aut Автофогія, спричинена алкоголем
Це шлях до деградації лізосомних білків та ліпідів та видалення уражених білків та мітохондрій. Потрібно уточнити захисну роль аутофагії у пацієнтів із алкогольною хворобою печінки.

Механізми алкогольного фіброзу печінки
 Фактори, що впливають на розвиток фіброзу при ВНА
Окрім співвідношення між кількістю вживаного алкоголю та ступенем фіброзу печінки, найважливішими факторами навколишнього середовища, що впливають на розвиток фіброзу печінки у хворих на зловживання алкоголем, є ожиріння та куріння. Роль метаболічних факторів, таких як інсулінорезистентність, незрозуміла, але, схоже, вона сприяє розвитку фіброзу. Генетичні фактори безумовно впливають на шкідливу дію алкоголю (вивчались генетичні фактори, що діють на основні ферменти, що беруть участь в метаболізмі алкоголю: ADH, ALDH, цитохром P4502E1; прозапальні цитокіни: TNFalfa, IL1beta, Il1, IL2, IL6; LPS-індуковані внутрішньоклітинні препарати, включаючи CD14, TLR4).

 Молекулярні аспекти фіброгенезу
Фіброз печінки - це накопичення надлишку позаклітинного фібрилярного матриксу в контексті хронічного захворювання печінки з появою рубців. Ключову роль відіграють міофібробласти, які продукують позаклітинний матрикс, зірчасті клітини печінки є основним джерелом міофібробластів.

 Патогенні механізми фіброзу при ВНА
Алкогольна жирова печінка може розвинути запальний інфільтрат (особливо нейтрофільний ПМН), з появою гепатоцелюлярних уражень, що переростають у фіброз та цироз. Гепатоцити, клітини Купфера, зірчасті клітини печінки та запальні клітини, залучені в кров, беруть участь у патогенезі фіброзу.
Метаболізм алкоголю до ацетальдегіду, утворення активних форм кисню (АФК), що викликають перекисне окислення ліпідів, роль цитокінів та запалення, а також ендотоксини та рецептори TLR - це патогенні механізми, описані вище, які також втручаються у фіброгенез. У пацієнтів з ВНГ клітинний стрес є важким і стійким, що призводить до загибелі гепатоцитів (апоптозу) та некрозу шляхом стимулювання шляху N-кінцевої кінази c-JUN (JNK). Клітинні ураження, спричинені стійким вживанням алкоголю, виникають як у гепатоцитах, так і в клітинах Купфера та зірчастих клітинах. Активація ROS-залежних зірчастих клітин печінки спричинює накопичення колагену та інших компонентів позаклітинного матриксу. Отже, виникає перивенулярний та перипортальний фіброз, який може спричинити мостовий фіброз та цироз.

Загальні механізми фіброгенезу в SHA та SHNA
 Апоптоз
Алкогольний стеатогепатит характеризується апоптозом гепатоцитів і появою апоптотичних тіл, які розпізнаються як сильні профіброгенні подразники.

 Ендогенна канабіноїдна система
Канабіноїди - це група молекул з модулюючими властивостями на фіброгенез печінки. Зірчасті клітини печінки мають каннабіноїдні рецептори CB1 і CB2. Інактивація рецепторів CB1 зменшує фіброгенез, зменшуючи печінковий TGF beta1 (фактор росту β) та зменшуючи накопичення фіброгенних клітин у печінці. З іншого боку, активація рецепторів CB2 також має антифіброгенну дію.

 Адипокіновий дисбаланс
Недавні дослідження показали зв'язок між адипокінами та різними аспектами ВНА, включаючи фіброз. Отримані важливі дані про лептин та адипонектин. Лептин опосередковує профіброгенні ефекти в печінці. Зоряні клітини печінки мають рецептори для лептину і під його дією стимулюють фіброгенез. Лептин також впливає на клітини Купфера, ендотеліальні синусоїдальні клітини, стимулюючи дію бета-TGF.
Адипонектин підвищує чутливість до інсуліну та має протизапальну дію. Антифіброгенна дія адипонектину була продемонстрована на тваринах, де він покращив різні типи стеатогепатиту. Таким чином, було показано, що адипонектин зменшує пошкодження печінки та фіброгенез при ВНА.

Неінвазивні методи діагностики алкогольної хвороби печінки

Хоча це одне з найпоширеніших хронічних захворювань печінки, алкогольна хвороба печінки (АЛД) загалом недооцінюється через відсутність неінвазивних методів скринінгу. На відміну від вірусного гепатиту, відсутність специфічних маркерів часто визначає діагноз АЛД на запущених стадіях декомпенсованого цирозу. Слід зазначити, що у 40% хворих на цироз печінки протікають безсимптомно, а специфічні лабораторні дослідження печінки є нормальними у 40% хворих на цироз печінки.
ALD включає кілька клінічних стадій: етиловий стеатоз, стеатогепатит (алкогольний гепатит) та цироз. Діагноз АЛД базується на поєднанні параметрів, які включають: історію надмірного вживання алкоголю, клінічне обстеження, біологічні зразки, методи візуалізації, еластографію печінки та біопсію печінки. Фізичний огляд значно варіюється у пацієнтів з АЛД, і фізичні ознаки є сугестивними, але мають низьку чутливість.

Клінічний діагноз АЛД
Клінічними ознаками, що свідчать про алкоголізм, є: двостороння гіпертрофія привушної залози, розплавлення м’язової маси, неправильне харчування, ознака Дюпюітрена та ознаки симетричної периферичної нейропатії. У пацієнтів із цирозом, хоча багато клінічних ознак не є специфічними для етіології алкоголю, слід зазначити, що гінекомастія та численні судинні зірки частіше зустрічаються при алкогольному цирозі порівняно з іншими етіологічними формами цирозу. На відміну від нехарактерного клінічного обстеження, на ранніх стадіях АЛД, таких як стеатоз печінки та алкогольний стеатогепатит, діагноз можна поставити за допомогою УЗД черевної порожнини та біологічних досліджень. Запущені стадії АЛД характеризуються тромбоцитопенією. Слід зазначити, що діагноз АЛД підозрюється після документування надмірного споживання алкоголю (> 30 г алкоголю/день).

Біологічна діагностика АЛД
Початкові форми ALD спричиняють зміни таких параметрів, як: середній обсяг еритроцитів (MCV), гаммаглутамілтранспептидаза (GGT), AST та ALT, тоді як на певних запущених стадіях відбуваються зміни альбуміну, тестів коагуляції, білірубіну та тромбоцитів.
Найбільш зазначеними маркерами вживання алкоголю є: дефіцит вуглеводного трансферину (CDT) та гаммаглутамілтранспептидаза (GGT). Специфічність CDT становить 92% порівняно з 75% для GGT, 82% AST, 86% ALT і 85% для MCV.

Неінвазивні тести для оцінки фіброзу печінки
 Методи візуалізації
Такі методи візуалізації, як ультрасонографія, МРТ та КТ, дозволяють виявити стеатоз печінки, можуть виключити інші причини хронічних захворювань печінки та допомогти встановити запущені форми захворювання печінки та їх ускладнення, незалежно від етіології.

 Сироваткові маркери
Підвищена кількість біомаркерів сироваткового фіброзу також може використовуватися при ALD. Деякі з них є прямими маркерами: гіалуронова кислота, ламінін, YKL-40 тощо, інші непрямі: протромбіновий індекс, АСТ/АЛТ, кількість тромбоцитів. Спільне використання цих параметрів створило такі показники, як Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF, які також можуть бути використані при ALD. Однак їх корисність не перевірена у великої кількості пацієнтів з АЛД.