Амбулаторне лікування фебрильної нейтропенії з низьким ризиком фіктивних ускладнень або
резюме
Вступ
Хіміотерапія у онкологічних хворих може ускладнюватися нейтропенією. Ризик інфекційного ускладнення в цей час залежить від тривалості нейтропенії, а також від ступеня тяжкості. 1,2 Це більше 90% у нейтропенічних хворих, які лікуються від гострого лейкозу, і в порядку 50% у нейтропенічних хворих із солідною пухлиною або лімфомою. 3 Однак ризик фебрильної нейтропенії для певного цитотоксичного режиму важко оцінити, оскільки індивідуальна толерантність пацієнтів дуже мінлива, а дані в літературі часто неповні.
До кінця 1960-х років інфекції, пов'язані з нейтропенією, були пов'язані з високою смертністю (50-75%). 4,5 Шимпф показав, що емпіричне розпочате лікування антибіотиками під час появи лихоманки суттєво зменшило інфекційну смертність. 4 У наш час це зростає до 3-5% в останніх дослідженнях, проведених переважно у хворих на лейкемію. 6,7 Введення внутрішньовенної терапії антибіотиками широкого спектру в лікарняних умовах все ще є стандартним підходом до лікування пацієнтів із фебрильною нейтропенією високого ризику. Більш глибоке знання клінічної відповіді на антибіотикотерапію та еволюції фебрильної нейтропенії дозволило спростити схеми лікування до рівня розгляду амбулаторного лікування у певних пацієнтів. Це можна розглядати до тих пір, поки лікар оцінить ризик ускладнень, пов’язаних з фебрильною нейтропенією, та можливість перорального лікування. Крім того, повинні бути оцінені й інші немедичні критерії, такі як наявність адекватного сімейного кола, відстань від лікарні або прихильність до лікування.
У цій статті розглядається ведення фебрильних нейтропенічних пацієнтів, і основна увага приділяється пацієнтам з короткочасною нейтропенією, як правило, менше 7-10 днів, як це спостерігається у пацієнтів із солідною пухлиною або d-лімфомою. Можливість домашнього управління гарячковим станом обговорюється у світлі останніх даних літератури.
Визначення
Нейтропенія визначається абсолютною кількістю циркулюючих нейтрофілів менше 1000 клітин/мм 3. Ризик зараження значно зростає під кількістю 500 клітин/мм 3 і дуже високий, коли нейтрофіли менше 100 клітин/мм 3. 1 Ризик зараження значно вищий, якщо нейтропенія триває довше 7-10 днів. 8
Гарячковий стан у нейтропенічного пацієнта визначається як температура пахвової або ротової порожнини> = 38,3 ° C один раз або> = 38,0 ° C двічі протягом інтервалу щонайменше однієї години. 8
Тип інфекцій при нейтропенії
Етіології фебрильного стану можна класифікувати на чотири групи відповідно до їх документації: мікробіологічно задокументоване зараження бактеріємією, мікробіологічно задокументоване зараження без бактеріємії, клінічно задокументоване зараження та ймовірне зараження без документації (лихоманка невизначеного походження). Що стосується бактеріємії, то найчастіше зустрічаються патогени - коагулазонегативні стафілококи, стрептококи вірідана та кишкова паличка. Рідше - золотистий стафілокок, Klebsiella spp., Enterobacter spp. або синьогнійна паличка. 9 Мікробіологічно задокументовані інфекції без бактеріємії, переважно інфекції сечовивідних шляхів або шкіри, становлять лише меншість фебрильних епізодів у нейтропенічного пацієнта. Клінічно задокументовані інфекції складаються в основному з важкого мукозиту ротоглотки, бронхолегеневих, шлунково-кишкових інфекцій, синуситів або катетерних інфекцій. Нарешті, приблизно в половині-двох третинах випадків лихоманка є єдиною ознакою зараження.
Розподіл видів інфекції варіюється залежно від основного захворювання та тривалості нейтропенії. Черпіллод розглянув 353 епізоди фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які пройшли на консультації Багатопрофільного онкологічного центру при CHUV: 12% епізодів були пов'язані з бактеріємією, 8% - з мікробіологічно задокументованими інфекціями без бактеріємії, 16% - із клінічними інфекціями. % залишився FUO (ймовірні інфекції). 3 Цей розподіл був подібним до розподілу, який спостерігався в недавньому європейському багатоцентровому дослідженні у пацієнтів із солідною пухлиною або лімфомою (рис. 1). 10
Діагностичне ведення фебрильного нейтропенічного пацієнта
Першим елементом управління є виявлення нейтропенії. Нейтропенію слід запідозрити у будь-якого пацієнта, який пройшов хіміотерапію протягом 2-3 тижнів від початку гарячкового стану, і його слід шукати за показником крові з показником лейкоцитів.
Поява гарячкового стану у нейтропенічного пацієнта вимагає повного клінічного обстеження. Відсутність лейкоцитів погіршує запальну реакцію організму, зменшуючи такі ознаки, як еритема, місцеве нагрівання, виділення або утворення
гною і, отже, прояви
клінічна та рентгенологічна інфекція.
найчастіше ідентифіковані місця зараження - це рот, глотка, тракт
шлунково-кишковий тракт, легені, шкірні складки (пахви, пахові складки, міжхребцева складка, промежина) та задній прохід. Точки входу катетера та точки проколу слід ретельно вивчити. Клінічний статус іноді не дає можливості відрізнити ознаки, пов’язані з інфекцією, та ознаки, пов’язані з токсичністю хіміотерапії, наприклад, під час орального або травного мукозиту.
Збір двох пар пляшок з посівами крові (одна пара: аеробна пляшка та анаеробна пляшка) рекомендується у пацієнтів із гарячковою нейтропенією через високу ймовірність бактеріємії. Цей метод відбору проб дозволяє підвищити чутливість та правильно інтерпретувати позитивний результат для мікроорганізмів, що колонізують шкіру, таких як коагулаза-негативні стафілококи, пропіонібактерії або дифтероїди. 8 Також необхідним є звичайний посів сечі, при цьому бактеріурія зустрічається приблизно у 5% фебрильних епізодів. Крім того, будь-яка клінічно підозріла ділянка повинна бути предметом адекватної мікробіологічної проби. Наприклад, будь-яке підозріле ураження шкіри слід аспірувати або зробити біопсію для посіву та гістологічного дослідження.
Оскільки симптоми та клінічні ознаки пневмонії часто дуже стримані або навіть відсутні при розвитку лихоманки, необхідний рентген грудної клітки. Оскільки легеневі інфекції часто пов'язані з несприятливим прогнозом, на дослідження та план лікування може сильно вплинути раннє виявлення легеневого інфільтрату. 11
На додаток до аналізу крові з розподілом лейкоцитів, наступні лабораторні дослідження корисні для спостереження за гарячковою нейтропенією: трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза, сечовина, креатинін та електроліти. Вони будуть повторюватися кожні три дні для виявлення можливої токсичності лікарських засобів.
Клінічна, рентгенологічна та біологічна оцінка гарячкового нейтропенічного пацієнта не передбачає важкої інфраструктури. Однак, це повинно бути абсолютно можливим терміново здійснити, щоб забезпечити дуже швидке початок адекватної антибіотикотерапії. У більшості випадків це можливо лише в лікарняних умовах.
Оцінка ризику у нейтропенічного пацієнта
Пацієнти з фебрильною нейтропенією не представляють однорідну популяцію, оскільки ризик ускладнень не однаковий для всіх. Для стратифікації цих пацієнтів відповідно до ризику інфекційних ускладнень оцінювали клінічні або біологічні критерії відбору.
Дослідження клінічної відповіді на антибіотикотерапію при фебрильній нейтропенії, проведене у госпіталізованих пацієнтів, показали, що рівень успіху був значно вищим у пацієнтів з нейтропенією менше 7-10 днів (спостерігався, наприклад, у пацієнтів, які отримували лікування солідних пухлин або лімфом), ніж у пацієнтів з важкою та тривалою нейтропенією (наприклад, спостерігається у пацієнтів з гострим лейкозом). Однак цей критерій не дає можливості визначити популяцію з низьким ризиком: насправді, оцінка передбачуваної тривалості нейтропенії на основі схеми хіміотерапії та основного захворювання є неточною, як показало дослідження серед пацієнтів, мати низький ризик. Насправді у 19% пацієнтів, тривалість аплазії яких становила менше десяти днів, була аплазія більшої тривалості, іноді до вісімнадцяти днів. 12
Клінічна оцінка гарячкового нейтропенічного пацієнта є важливою частиною оцінки ризику. Ознаки сепсису або септичного шоку, порушення функції органів (дихальної, церебральної, ниркової або печінкової), декомпенсована супутня патологія (наприклад, діабет) потребують госпіталізації. Однак відсутність цих клінічних ознак недостатня для розгляду безпечного амбулаторного лікування. Дійсно, стратифіковані пацієнти Талкотта згідно з очікуваною тривалістю нейтропенії та наявністю клінічних критеріїв тяжкості, таких як гіпотонія, змінений центральний стан, дихальна недостатність, ниркова недостатність, важкий мукозит, захворювання черевної порожнини або стан пухлини, що не контролюється лікуванням. 2 Пацієнти, яким не вистачає цих характеристик, мали б бути підгрупою з низьким ризиком ускладнень, але перспективне дослідження з використанням цих критеріїв показало, що рівень ускладнень був набагато вищим, ніж спочатку оцінювалося 5%, причому 30% пацієнтів мали бути повторно госпіталізовані.
Клаассен продемонстрував кореляцію між виникненням бактеріальних інфекцій (таких як бактеріємія, пневмонія) або смертю до відновлення нейтрофілів та кількістю моноцитів менше 100/мм 3. 13 Однак відсутність бактеріальних інфекцій не визначає популяцію з низьким ризиком, сприйнятливу до
лікуватися амбулаторно.
Лікування антибіотиками
Швидке введення емпіричної антибіотикотерапії при гарячковій нейтропенії є ключем до лікування. 4 Враховуючи відсутність нейтрофілів, використання бактерицидних антибіотиків є виправданим, і їх доза повинна забезпечувати високий рівень крові та тканин. Хоча комбінація бета-лактаму, активного на P. aeruginosa, та аміноглікозиду була стандартною схемою до кінця 1980-х, багато досліджень у хворих на лейкемію показали, що монотерапія цефалоспорином третього або четвертого покоління, активним на P. aeruginosa (наприклад, цефтазидим або цефепім), карбапенем (іміпенем або меропенем) або пеніцилін, активний на P. aeruginosa у поєднанні з інгібітором бета-лактамази (наприклад, піперацилін/тазобактам), є настільки ж ефективними, як і комбінації. 8 Застосування цих антибіотиків в амбулаторній практиці важко передбачити, враховуючи необхідність їх внутрішньовенного введення у 3-4 добових дозах.
Перевага цефтріаксону полягає у його фармакокінетичних властивостях, що характеризуються тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє вводити його в одній добовій дозі. Дослідження групи антимікробних препаратів EORTC у понад 700 хворих на фебрильну нейтропенію (переважно хворих на лейкемію) продемонструвало, що комбінація цефтріаксону з аміноглікозидом, що вводиться у добовій дозі, була такою ж ефективною, як і стандартна комбінація цефтазидиму та аміноглікозиду. 15 Цю комбінацію, отже, також можна легко застосовувати у амбулаторних пацієнтів, враховуючи обмежений час, необхідний для щоденної ін’єкції.
Амбулаторна допомога: логістичні та психосоціальні критерії
Перш ніж повернутися додому, слід розглянути кілька критеріїв. Оскільки необхідний пильний контроль за прогресом, пацієнт повинен мати можливість у будь-який час зв’язатися зі своїм лікарем. Необхідні щоденні оцінки та регулярні лабораторні перевірки (кожні 48-72 години). Пацієнт повинен жити поблизу лікарняного центру (подорож не більше 1 години) і, можливо, мати можливість скористатися допомогою домашніх медсестер для введення ліків або аналізів крові.
Повернення додому можна запропонувати лише в присутності оточення, яке повинно прийняти допомогу та зрозуміти потенційні ускладнення. Слід оцінити прихильність до лікування, а у разі сумнівів приймати ліки слід у присутності медсестри. Тривожні розлади або поведінкові розлади можуть бути протипоказанням до повернення додому. Цей метод управління слід розглядати як експериментальний, поки не будуть доступні висновки великого дослідження EORTC та інших подібних досліджень, що тривають.
Амбулаторне лікування
Більшість емпіричних досліджень фебрильної нейтропенії проводилися в лікарняних умовах, в тому числі для оцінки пероральної терапії. У дослідженні групи антимікробних препаратів EORTC у 11% пацієнтів пероральної групи спостерігалося клінічне погіршення стану або серйозне ускладнення, яке вимагало б госпіталізації у разі амбулаторного лікування. 10 Ці пацієнти не могли бути ідентифіковані на основі критерію передбачуваної тривалості агранулоцитозу. Тому рішення про лікування нейтропенічного пацієнта пероральним режимом не означає автоматично, що амбулаторне лікування може бути амбулаторним.
Непорівняльні дослідження оцінювали доцільність амбулаторного лікування (табл. 3). Картгаус лікував цептріаксоном 126 епізодів фебрильної нейтропенії: 31 із 126 пацієнтів (25%) повинні були бути госпіталізовані, 21 через стійку лихоманку, 10 з приводу клінічного погіршення стану, але смерті не зафіксовано. 16 Дослідження Маліка проводились у Пакистані: велика відстань від дому до лікарняного центру може бути одним із факторів, що пояснюють кілька випадків смерті, які спостерігались, оскільки пацієнти не могли вчасно прибути до лікарні. 17.18
Інші дослідження порівнювали парентеральну терапію з пероральною терапією, проведеною у дорослих амбулаторно (табл. 4). Перші два виконувала одна і та ж група. Перший був зупинений через виникнення ниркової недостатності у чотирьох пацієнтів. Причина цієї токсичності чітко не встановлена, але дуже висока доза ципрофлоксацину (3 х 750 мг/добу) повинна відзначатися у пацієнтів, які отримували нефротоксичну хіміотерапію, таку як цисплатин. У другому дослідженні, після зменшення дози ципрофлоксацину до 3 х 500 мг/добу та заміни кліндаміцину амоксициліном-клавулановою кислотою, автори не повідомляли про ниркову недостатність. 20 Досвід використання хінолонів у педіатрії сприяв проведенню кількох досліджень серед дітей, серед населення, метою яких є якнайшвидше повернення додому: швидкість реадмісії здається нижчою, ніж у дорослих, що може бути пов’язано з нижчим рівнем спільної захворюваності. 21-23 Два останні дослідження показують, що рівень реадмісії становить менше 10%. 22.23
Наявні в даний час дані можуть свідчити про задовільну безпеку амбулаторної допомоги, враховуючи дуже низьку смертність, порівнянну з тією, що спостерігається у
дослідження, проведені в лікарні. Однак він
Це групи, відібрані дослідниками на основі суб’єктивних критеріїв, таких як виключення пацієнтів із поганим клінічним станом. Наявні дані не дозволяють
щоб визначити, яку частку пацієнтів з фебрильною нейтропенією можна виписати додому. Крім того, кількість пацієнтів, які беруть участь у цих клінічних випробуваннях, часто обмежена.
Висновок
Виявлення нейтропенії та раннє емпіричне започаткування терапії антибіотиками широкого спектру є наріжним каменем ведення фебрильних нейтропенічних пацієнтів. Пероральна антибіотикотерапія показала свою ефективність. У кількох дослідженнях повідомлялося про амбулаторне лікування пацієнтів із фебрильною нейтропенією із низьким рівнем ризику. Відбір пацієнтів базувався на суб’єктивних, головним чином клінічних критеріях. Виходячи з сучасних знань, не можна рекомендувати повністю амбулаторне лікування нейтропенічних пацієнтів низького ризику. Проводяться міжнародні дослідження, щоб визначити доцільність та безпеку амбулаторної допомоги після проведення оцінки та короткого періоду спостереження в лікарні. W