Аномалії дихального ланцюга eUniversity Рідкі хвороби

Даніна Мунтеан

Клінічне визначення

euniversity

Являє собою порушення функціонування дихальної ланцюга, безпосереднім наслідком якого є дефіцит енергії на клітинному рівні, з переважним мультисистемним пошкодженням тканин з інтенсивною аеробною метаболічною активністю, насамперед скелетних м'язів (міопатія), мозку (енцефалопатія/нейропатія) та серця (кардіоміопатія).

Класифікація

Я. Хвороби, викликані мутаціями AМітохондріальна DN

Генетичні аспекти

точкові мутації в мтДНК впливають:

• гени, необхідні для синтезу мітохондріальних білків, найчастіше генів тРНК, наслідком чого є вторинне пошкодження всіх комплексів дихальних ланцюгів, крім ІСІ (синтез яких кодується на ядерному рівні);

• гени, що кодують білки субодиниць дихального ланцюга, наслідком чого є ізольоване порушення синтезу певної його субодиниці.

Розподіл мутацій: гомоплазматичний (подібний у всіх тканинах) та гетероплазматичний (змінний, наявність мутантної ДНК та нормальної ДНК в одній тканині).

Частота мутацій: 6 -17/100 000

Клінічні синдроми - загальна характеристика

• передача суворо за материнською лінією (оскільки мітохондрії заплідненої яйцеклітини походять лише від яйцеклітини, а не від сперми) усьому потомству, незалежно від статі;

• наявність «порогового» ефекту: відсоток мутантної мітохондріальної ДНК повинен перевищувати певний поріг для виникнення клінічного синдрому;

• наявність мітотичної сегрегації: відсоток мутантної мтДНК у дочірніх клітинах може змінюватися під час поділу, що може спричинити зміни генотипу при швидкому перевищенні порогу;

• молочнокислий ацидоз постійний;

- Масивна проліферація мітохондрій у поперечно-смугастих м’язах відповідає за появу червоних м’язових волокон, які зазвичай є негативними для активності цитохрому с-оксидази.

з. Sіндромул МЕЛАСМітохондріальна енцефалопатія з молочнокислим ацидозом і Sок)

гетероплазматична точкова мутація мтДНК, у понад 80% випадків присутня мутація A3243G мутації гена тРНК мітохондрій (тРНК (Leu) (UUR).

• початок захворювання близько 15 років із проявами енцефалопатії (головний біль мігрені, блювота, епізоди інсульту із синкопе, геміплегія, втрата слуху);

• міопатія на 5-му десятилітті життя, астенія та непереносимість фізичних навантажень;

• дистальна сенсорна полінейропатія з парестезіями та гіпорефлексією

• кардіоміопатія в 15% випадків

• молочнокислий ацидоз, підвищений рівень CK у сироватці крові, зниження активності комплексів CI та CIV, мультифокальні ураження кори на МРТ, нормальна ЕМГ або наявність міопатії.

Клінічний перебіг захворювання сильно варіюється - від безсимптомних випадків із нормальним раннім розвитком до прогресуючої астенії м’язів, лактатного ацидозу, когнітивної дисфункції, епілептичних нападів, інсультоподібних епізодів, енцефалопатії та передчасної смерті.

Сучасними терапевтичними варіантами цього синдрому є введення антиоксидантів, субстратів та кофакторів дихальних ланцюгів у формі вітамінів, хоча дотепер суттєвої користі від цих методів не спостерігається.

b. Sіндромул ІТвісім

синдром, спричинений точковою мутацією мтДНК, пов’язаною з множинними дефіцитами (CI, CII, CIII), з різким зменшенням продукції АТФ в мітохондріях.

• початок захворювання найчастіше спостерігається на першому році життя з епізодами атаксії, блювоти та синдрому гіпервентиляції;

• прояви енцефалопатії з вербальними та руховими дефіцитами (спастичність, розлади дихання), дистонія, втрата слуху та/або зору;

• периферична нейропатія зі зниженою швидкістю провідності нерва, вторинна після демієлінізації аксонів.

Лабораторна діагностика

- переважний молочнокислий ацидоз на рівні ліквору (порівняно з кров’ю), дефіцит цитохромоксидази при біопсії м’язів, губчасті ураження, двосторонні вогнищеві, симетричні на МРТ.

Хвороба розвивається з прогресуючою інтелектуальною та руховою регресією, смерть настає приблизно за 2 роки від початку захворювання.

c. Sіндромул ІТHAN (Спадкова невропатія зорового нерва Лебера)

Синдром, що характеризується наявністю декількох точкових мутацій мтДНК, що впливають на гени комплексу дихального ланцюга, найпоширеніший: G11778A, G3460A і T14484C.

• початок захворювання, яке частіше зустрічається у чоловіків, становить близько 30 років із втратою зору (часто єдиним проявом захворювання);

• втрата зору безболісна, прогресуюча, зі змінною еволюцією залежно від тяжкості мутацій, або з відновленням дефіциту зору, або сліпотою за рахунок атрофії зорового нерва;

• асоційовані прояви: кардіоміопатія з синдромом попереднього збудження, дистонія або спастичний парапарез.

Іншими клінічними синдромами, пов’язаними з точковими мутаціями мтДНК, є: синдром NARP (нейропатія, атаксія та пігментний ретиніт), кардіоміопатії та дитячі енцефалопатії тощо.

II. хворобимітохондрії, викликані мутаціями AЯдерний DN (наприклад, синдром MNGIE - міопатія, нейропатія, шлунково-кишковий розлад, енцефалопатія; прогресуюча зовнішня офтальмоплегія)

III. Дефекти міжгеномного спілкування: Мутації ядерної ДНК, які змінюють контроль за реплікацією/експресією геному мітохондрій, що призводить до багаторазових делецій мтДНК або зменшення мтДНК.

Оскільки мутації mtDNA зменшують основні функції мітохондрій, дихання та генерацію АТФ, метаболічна терапія цих захворювань має на меті стимулювати окисне фосфорилювання шляхом введення кофакторів дихальних ланцюгів, таких як сукцинат та кофермент Q, пов'язані з програмами тренувань та фізичного відновлення. що в довгостроковій перспективі вони можуть покращити якість життя цих пацієнтів.