АНТИБІОТИКА III
Студентська зона
Загальний курс бактеріології
Резистентність, зокрема, набута до антибіотиків, хоча і спостерігається під час відкриття пеніциліну G із золотистим стафілококом, стала предметом занепокоєння, що призводило до занадто малого часу до реальної обізнаності на національному та міжнародному рівнях. Заснування мереж моніторингу, таких як ONERBA у Франції (http://www.onerba.org/) або європейської мережі EARSS (http://www.earss.rivm.nl/), підтверджує це занепокоєння, тим більше, що маркетинг (MA) нових антибіотиків став економним протягом кількох років.
З клінічної точки зору дійсно важливим є лише клінічний опір, що означає невдачу лікування. Якщо термін "стійкий" штам уже згадувався у визначеннях клінічної категорії та терапевтичного класу, інші типи резистентності можна згадати нижче: природний (вузький спектр антибіотиків), придбаний (мутація), хромосомний, плазмідно схрещений партнер.
Які визначення бактеріальної стійкості ви могли б дати? ?
Які основні біохімічні механізми ви знаєте ?
Які основні відомі генетичні механізми ?
Наявна так звана набута стійкість до бактерій деякі характеристики згадані нижче:
- Швидка поява кілька стійких штамів після введення антибіотика
- Частота цього нового механізму швидко збільшується але змінюється залежно від антибіотика. Виникнення резистентності пневмококів до пеніциліну G становить виняток, оскільки воно з’явилося у Франції в 1984 році, коли пеніцилін G застосовували ще в 45-х рр. Цей незвичний зсув пов’язаний із генетичним детермінізмом, більш складним, ніж зазвичай (див. Генетичний детермінізм).
- Передатний опір, оскільки пов'язана з наявністю переданих генів, таких як ті, що інтегровані в плазміду, інтегрон або нещодавно з індивідуалізацією касетних генів (див. генетика IV).
- Ці передавані гени можуть мати поширення епідемії всередині бактеріального світу, такого як кодуюча ТЕМ β-лактамаза, виявлена у штамів Кишкова паличка та з P. mirabilis, через два роки після введення першого пеніциліну широкого спектру дії - ампіциліну.
- Нарешті, різні спостереження ілюструють еволюційний потенціал гена стійкості бактеріальна, наприклад, відкриття в 85-х роках ß-лактамаз із широким або розширеним спектром (ESBL), а через кілька років і цих TRI/IRT, результати мутацій у різних положеннях гена, що кодує фермент раніше цитовані TEM-1 або TEM-2
Тому набута стійкість може бути гнучкою, дозволяючи бактеріальному світу адаптуватися до терапії, навіть найновішої.
С - ВИЗНАЧЕННЯ ОПОРУ
* природний: Існування одного або декількох вроджених механізмів опору, отже, специфічних для виду. Він визначає клінічний спектр антибіотика.
Приклад: стійкість кокарди до колістину від Serratia marcescens
* набутий: придбання механізму стійкості для штаму зазвичай сприйнятливого виду
Приклад: набута резистентність до пеніцилінів (амоксициліну або АМХ) та тикарциліну або ТІК) у Кишкова паличка (правий дикий штам)
* клініка: вираження стійкості in vivo внаслідок невдалого лікування
Приклад: клінічна стійкість до піперациліну (PIP) при пневмонії через Klebsiella pneumoniae низький рівень фенотипу пеніцилінази, стійкий до амоксициліну (AMX) та тикарциліну (TIC)
* хрест: відноситься до спектра інактивації, пов'язаного з однаковим механізмом стійкості до різних антибіотиків, що належать до одного сімейства або підгрупи. Це поняття використовується при інтерпретації антибіограми.
* хромосомний: стійкість, пов'язана з хромосомою. Йдеться також про пояснення генетичного детермінізму природної або набутої резистентності, ген (и) якої пов'язані з хромосомою (мутацією)
* генетика: модифікація генетичної спадщини, що призводить до обмеженого збільшення МІК (X 3-5), часто не дуже очевидно
Незначні зміни в генетичному складі бактерії можуть призвести до зниження чутливості до одного антибіотика або до декількох одного сімейства або до кількох залежно від механізму. Вони виявляються під час визначення MIC або шляхом зменшення діаметрів інгібування на антибіограмі шляхом дифузії (дисковий метод) (див. IV антибіотик). Клінічний збій не повідомляється для таких штамів із зниженою чутливістю.
Приклад: Кишкова паличка і непроникність для хінолонів (NA, налідіксової кислоти)
* позахромосомний: Стійкість пов’язана з наявністю фрагмента ДНК, найчастіше в цитоплазматичному положенні, наприклад, плазмідної ДНК, виявленої після гель-електрофореру (див. Плазміду нижче):
* партнер: стійкість, опосередкована плазмідою, до антибіотиків з різних сімей (див. транспозиційну плазмідну стійкість) (див. генетика IV)
Приклад: Chez P. aeruginosa, плазміда (показана нижче) відповідає за кілька маркерів стійкості до антибіотиків, а також до антисептиків (ртуті) або навіть телуриту.
* плазміда: генетична підтримка стійкості (див. вище екстрахромосомну та курс Genetics III) .
Приклад: вміст плазміди штаму P. aeruginosa (ліворуч) та Кишкова паличка рецептор до (праворуч) і після перенесення (посередині) шляхом кон'югації. Плазміда понад 150 кД забезпечує стійкість до кількох сімей антибіотиків або антисептиків.
* транспозиційний: локалізовані на транспозонах (Tn) або мобільних генетичних елементах, розташованих або в хромосомі, або на плазміді.
Приклад: Мобілізація транспозону (Tn) від донорської бактерії ліворуч до реципієнта шляхом кон'югації (схема згідно Поярта С.) .
D - БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ:
Вказівка на біохімічний детермінізм стійкості призводить до розуміння перехресної стійкості між антибіотиками того ж сімейства або до уявлення нових молекул, які є більш активними, оскільки вони більш гідрофільні, а отже, мають кращу дифузію через порини у грамнегативній бактерії або краща спорідненість до його цілей, таких як певні білки рибосоми (макроліди).
І навпаки, спосіб дії антибіотиків може дозволити краще зрозуміти можливі механізми стійкості. Деякі роки, п’ять механізмів можна розглянути для пояснення природної або особливо набутої стійкості бактерій до антибіотиків.
Приклад: морфологічна модифікація (праворуч) штаму Кишкова паличка сеча під час лікування пеніциліном широкого спектру дії.
Індивідуалізовані в даний час механізми опору, беручи для прикладу ß-лактами, такі:
* Втручання у транспортний механізм водонепроникного типу
В інших ентеробактерій таких Клоаки Enterobacter або E. aerogenes, втрата порину (38 кД), пов’язана з гіперпродукцією хромосомної β-лактамази типу цефалоспоринази, дозволяє набути стійкості до карбапенемів, таких як іміпенем.
Приклад штаму Кишкова паличка плащ
* Втручання в транспортний механізм типу витоку
Хочете побачити анімацію: http://www.fda.gov/cvm/antiresistvideo.htm
Приклад активації системи витоку MexA-B/OprM при P.aeruginosa зі зниженою чутливістю до тикарциліну (TIC), пов’язаної або не пов’язаної з клавулановою кислотою (TCC), порівняно з піперациліном (PIP)
* Ферментативна інактивація або детоксикація
Хочете побачити анімацію: http://www.fda.gov/cvm/antiresistvideo.htm
"Індуцибельний" характер можна виявити за антагонізмом або втратою активності, пов'язаної з гіперпродукцією β-лактамази між CF (цефалотин) і FOX (цефокситин), але особливо між IPM (іміпенем) і CTX (цефотаксим) або ATM (азтреонам).
* Модифікація спорідненості цілі
Приклад зменшення MIC пеніциліну G (PG) та цефотаксиму (TX), виміряного за допомогою Е-тесту у штамі S. pneumoniae БНР
* Заміна цілі
У таблиці нижче наведено різні приклади природної або набутої стійкості до різних сімейств антибіотиків:
Е - ГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ (див. Генетика I та III):
Генетичний детермінізм природної та набутої резистентності є більш відомим та більш відомим, але він представляє багато аспектів, як це вже згадувалося у визначеннях резистентності: хромосомний, позахромосомний або плазмідний, але також транспозиційний. Детальніше див. У курсах генетики I, II, III, IV та V.
- Якщо мутація (Курс «Генетика I») може впливати на будь-яку ДНК (хромосомну або плазмідну), її можна індивідуалізувати або на рівні регуляторного гена, або еквівалента (промотора), або на рівні структурного гена, наприклад, що кодує β- лактамазу ( див. нижче ферменти типу ESBL та TRI/IRT) Модифікація ДНК може бути як однією базовою зміною (точкова мутація), так і кількома (делеція, інсерція у вигляді короткої послідовності або ІС).
Хочете побачити анімацію: http://www.fda.gov/cvm/antiresistvideo.htm
- Придбання ДНК тому можливі гени резистентності, найчастіше через спряження або бактеріальна сексуальність (курс генетики II). Ці гени переносяться на різних структурах типу плазміда, інтегрон і касетний ген (Генетика III та IV курс). Поточний аналіз послідовності призводить до відкриття нових генетичних аспектів стійкості до CR та їх вірогідні рекомбінації.
У таблиці нижче наведено кілька прикладів:
- Традиційно кажуть, що хромосомна резистентність має низьку частоту, порядку від 10 до 20%, тоді як плазмідна резистентність набагато більша, близько 80%.
F - ВИСНОВКИ
Починаючи з 1945 року, антибіотики зробили революцію в нашій медичній практиці, але зараз вони перебувають під загрозою через надмірне та занадто часте вживання, навіть за межами чисто медичної галузі. Бактерії обмінюються різними генами, включаючи гени стійкості, і уникають дії антибіотиків. Оскільки відкриття нових антибіотиків стало дуже гіпотетичним, у світі слід застосовувати різні стратегії, такі як нагляд за стійкістю у Франції, ONERBA та на європейському рівні, EARSS.
Застосування антибіотиків має бути обмежене строго необхідним. Кампанії з підвищення обізнаності серед пацієнтів будуть проводитись, як зараз у Франції чи інших країнах.