Антикоагуляція в л; ниркова недостатність - Swiss Medical Review
резюме
Антикоагуляція утруднена у пацієнтів із нирковою недостатністю через порушення функції тромбоцитів та ниркову елімінацію деяких антикоагулянтів. Застосування нефракціонованого гепарину та кумаринів вимагає регулярного контролю за допомогою відповідних тестів на згортання крові, хоча коригування їх дозування не потрібно. Лікування більш ніж трьох днів низькомолекулярними гепаринами у пацієнтів з кліренсом креатиніну l 30 мл/хв вимагає зменшення дози вдвічі та дози анти-Ха активності кожні 48-72 години. Застосування данапароїду та прямих інгібіторів тромбіну слід зарезервувати для пацієнтів з індукованою гепарином тромбоцитопенією та під регулярним контролем відповідних тестів на згортання крові.
Вступ
Драматичні картини уремічного перикардиту, часто геморагічного, стають дедалі рідше з початком хронічного діалізу. Тим не менше, у цих пацієнтів часто спостерігається підвищена схильність до синців (рідше до епістаксису та гінгіворагії), а також підвищений ризик травних кровотеч, мозкових кровотеч або під час інвазивних процедур.
Парадоксально, але пацієнти на тривалому гемодіалізі також мають гіперкоагулюючий стан, етіологія якого є багатофакторною (активація факторів згортання екстракорпоральними матеріалами, необхідними для діалізу, наявність антифосфоліпідних антитіл, дефіцит антитромбіну у разі супутнього нефротичного синдрому), що може поставити під загрозу життєздатність їх свищів і судинних протезів.
Існує багато показань до антикоагуляції у пацієнтів з нирковою недостатністю через високу поширеність серцево-судинних захворювань, тромботичних ускладнень, особливо при нефротичному синдромі, а також у зв'язку з різними судинними зверненнями, необхідними для гемодіалізу або контурів. Близько 10% хворих на хронічний гемодіаліз у США отримують постійну антикоагуляцію. 2 Управління профілактичною або терапевтичною антикоагуляцією є складним у пацієнтів із ХНН через їх схильність до геморагічного діатезу та ниркової елімінації деяких антикоагулянтів.
У цьому огляді розглядаються особливості використання основних антикоагулянтів у пацієнтів з ХХН та гемодіалізом. Питання антикоагуляції у пацієнтів з ГРЗ в умовах інтенсивної терапії буде лише коротко обговорено в цьому огляді. Зокрема, регіональна цитратна антикоагуляція, яка застосовується все частіше та частіше під час безперервної гемофільтрації у пацієнтів із високим ризиком кровотечі, тут не обговорюватиметься.
Антивітаміни К
Похідні синтетичного кумарину, аценокумарол (Sintrom ®) та фенпрокумон (Marcoumar ®) є основними пероральними антикоагулянтами, що застосовуються у Швейцарії. AVK (антивітамін K) пригнічують гамма-карбоксилювання деяких факторів згортання (фактори II, VII, IX і X, але також білків C і S), що призводить до утворення неактивних факторів, званих PIVKA (білок, індукований антагоністом вітаміну К). На початку лікування VKA парадоксально надають незначний прокоагулянтний ефект, зокрема, завдяки дуже швидкому зниженню білка С, який є інгібітором коагуляції з дуже коротким періодом напіввиведення.
АВК метаболізуються в печінці та виводяться в неактивній формі зі стільцем та сечею. Коригування дози при нирковій недостатності не є необхідним. Однак AVK зв’язуються з білками плазми, головним чином альбуміном. У пацієнтів з ХНН часто спостерігається гіпоальбумінемія, що призводить до збільшення вільної фракції і, отже, до більш вираженого антикоагулянтного ефекту VKA у цих пацієнтів. 3
Гепарини
Слід розрізняти в основному два типи гепаринів, нефракціоновані гепарини (UFH, Liquémine ® та Calciparine ®, доступні на швейцарському ринку) та низькомолекулярні гепарини (низькомолекулярний гепарин (НМГ), Clexane ®, Fraxiparine ®, Fraxiforte ® та Fragmin ® доступний у Швейцарії).
Фондапарінукс (Arixtra ®), нещодавно запроваджений у Швейцарії, є синтетичним пентасахаридом. Насправді це найменша структура гепарину, здатна зв'язуватися з антитромбіном. Це спричиняє селективне інгібування фактора Ха. Цей препарат не слід застосовувати пацієнтам із важкою формою ХХН та слід застосовувати з великою обережністю пацієнтам із середньою студією ХХН через його відносно тривалий період напіввиведення та виключно ниркове виведення у незміненому вигляді. 13
Гепарин застосовується за тими ж показаннями, що і VKA, але їх призначають на початку лікування з огляду на їх швидкий початок дії. FNH використовується для профілактики тромбозу екстракорпоральних ланцюгів під час сеансу гемодіалізу, хоча нині НМГ замінюють його все більше і більше за цим показанням. Незважаючи на те, що НМГ не діалізуються, їх використання у цьому показанні виявляється настільки ж безпечним, як використання НФГ. 14 В умовах інтенсивної терапії вони також із задоволенням використовувались у пацієнтів, які отримували постійну гемофільтрацію. 15 Однак слабша нейтралізація їх антикоагулянтної дії сульфатом протаміну ускладнює їх використання у пацієнтів із підвищеним ризиком крововиливів.
Данапароїд натрію
Данапароїд натрію (Оргаран ®) - суміш низькомолекулярних глікозаміногліканів (гепарансульфат, дерматан-сульфат, хондроїтин-сульфат). Як і гепарини, йому необхідний кофактор, антитромбін, щоб діяти, але він виявляє набагато більшу селективну анти-Ха активність, ніж НМГ. В основному застосовується у випадках ТІГ або в анамнезі ТІГ, хоча були описані перехресні реакції (110%). 16 Вимірювання його активності проводиться, як і для НМГ, шляхом вимірювання активності анти-Ха, але з певною кривою в спеціалізованій лабораторії. Через тривалий період напіввиведення (приблизно 25 годин) та переважно елімінацію з нирок, коригування дози необхідне при нирковій недостатності, і його застосування не рекомендується при важкій ХНН. Також застосовується як антикоагулянт при гемодіалізі та при постійній гемодіафільтрації, зокрема у пацієнтів з ТІГ, його кумулятивний ефект передбачає надзвичайно регулярний контроль активності анти-Ха (Таблиця I). Специфічного антидоту не існує, і у разі кровотечі введення свіжозамороженої плазми або навіть фактора VIIa може бути виправданим.
Прямі інгібітори тромбіну
Прямі інгібітори тромбіну інгібують останні, зв'язуючись з його активним центром та/або з одним із його екзозитів. На відміну від гепарину, вони зв’язуються безпосередньо з тромбіном, незалежно від антитромбіну чи інших кофакторів, і здатні діяти як на тромбін у вільній формі, так і безпосередньо на рівні згустку. 17 Їх можна класифікувати на дві категорії. Одновалентна форма зв'язується лише з каталітичним (активним) центром тромбіну (аргатробан та мелагатран, які є активною формою ксимелагатрану). Двовалентна форма зв'язується як на каталітичному майданчику, так і через карбоксильну зв'язок з екзозитом 1, тим самим посилюючи його спорідненість (гірудини: дезірудин, лепірудин та бівалірудин). Їх хімічна структура повністю відрізняється від структури гепаринів, у випадку HIT перехресна реакція відсутня.
Гірудіни
Гірудин - це невеликий природний пептид, що видобувається із слинних залоз лікарських п’явок. Період напіввиведення короткий, а його елімінація відбувається через нирки, що вимагає коригування дозування у випадках ниркової недостатності. У Швейцарії доступні дві рекомбінантні форми (r-гірудин): лепірудин (Refludan ®) та дезірудин (Revasc ®).
Лепірудин в основному застосовується при лікуванні ТІГ. Моніторинг можна здійснити шляхом вимірювання aPTT (x 1,5-3 базового рівня aPTT) та часу екарину (ECT). Однак хромогенна анти-IIa активність дає кращі показники концентрації в плазмі. Рекомендується щоденний контроль за зловживанням, оскільки можуть виникати варіації, особливо після п’ятого дня застосування, через появу антигірудинових антитіл, які, утворюючи комплекси антитіл до гірудин-антигірудину, заважають нирковому кліренсу та затримують його виведення з плазми, зменшення введених доз. 18 Рекомендовані дози (пор. Швейцарський компендіум ліків) занадто високі (багато в чому пояснюють ускладнення кровотечі, описані цією речовиною) і їх слід зменшувати, особливо у випадках навіть помірної ниркової недостатності (табл. 2), щоб отримати хромогенний -IIa активність від 0,25 до 1,25 мг/мл. Зверніть увагу, що з огляду на ризик алергічних реакцій, які можуть виявитися вищими (анафілактичний шок) під час первинного введення болюсу, останні слід призначати лише при наявності тромбозу.
У пацієнтів, які проходять гемодіаліз та, щоб уникнути коагуляції екстракорпорального контуру, зазвичай рекомендованою в літературі дозою є болюс 0,15 мг/кг, який слід вводити на початку сеансу. Наявність або відсутність залишкової функції нирок може спричинити коливання рівня лепірудину в плазмі між сеансами, що може призвести до кумулятивного ефекту. Однак огляд літератури свідчить про те, що ця доза виявляється занадто високою і може призвести до надмірної коагуляції. 19.20
Досвід використання лепірудину під час постійної гемофільтрації обмежений. Рідкісні дослідження, в яких порівнювали лепірудин з гепарином, не змогли продемонструвати явної переваги речовини з точки зору ефективності антикоагулянтів та побічних ефектів. Відсутність антагоніста лепірудину спонукало б в умовах інтенсивної терапії зарезервувати його показання для пацієнтів із ГІТ.
Маючи дуже подібну молекулярну масу та структуру, дезірудин підшкірно може використовуватися для профілактики тромбозу глибоких вен в ортопедичній хірургії (протезування кульшового та колінного суглобів), де його ефективність тоді більша, ніж UFH та LMWH при зменшенні захворюваності тромбозу глибоких вен, діагностованого за допомогою венографії. Оскільки його елімінація також є нирковою, дозу слід коригувати у пацієнтів із нирковою недостатністю.
Бівалірудин (відсутній у Швейцарії) був схвалений FDA як антикоагулянт, що застосовується у комбінації з аспірином у пацієнтів з нестабільною стенокардією та черезшкірною коронарною ангіопластикою (PTCA). Він має перевагу оборотного зв’язування з тромбіном та коротшого періоду напіввиведення. 22
Аргатробан і ксімелагатран (мелагатран)
Синтетичне похідне аргініну, аргатробан (продукт відсутній у Швейцарії) метаболізується печінкою і виводиться переважно з жовчю, проте близько 16% виводиться із сечею у первинній формі. Період напіввиведення дуже короткий і може застосовуватися лише внутрішньовенно. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки, коригування дози при порушеннях функції нирок не потрібне. Існує небагато даних про його застосування пацієнтам на гемодіалізі або постійній гемофільтрації. Дослідження показало, що застосування аргатробану задовільно запобігало коагуляції екстракорпорального контуру під час сеансів гемодіалізу без ускладнень кровотечі. 23
Ксимелагатран - це ліпофільна молекула, яка добре засвоюється шлунково-кишковим трактом і швидко трансформується в свою активну форму - мелагатран, який зв’язується з каталітичним ділянкою тромбіну. 24 Період напіввиведення короткий, а його елімінація відбувається через нирки у незміненій формі, що протипоказано застосовувати пацієнтам із показником Ccr 30 мл/хв. Досвід гемодіалізу та постійної гемофільтрації дуже обмежений при застосуванні ксимелагатрану. Незважаючи на те, що ця молекула надзвичайно цікава, її використання в даний час допускається лише протягом періоду, обмеженого десятьма днями, через високу частоту гепатотоксичності. 25
Висновок
Підводячи підсумок, у пацієнтів із ХНН, особливо коли рівень їх вмісту в крові менше 30 мл/хв, підвищений ризик кровотечі. Застосування кумаринів та UFH не вимагає особливої адаптації у випадках ниркової недостатності, але часті перевірки є обов’язковими. Окрім профілактики тромбозу екстракорпорального ланцюга при гемодіалізі, НМГ слід застосовувати з обережністю при нирковій недостатності, а лікування більше ніж три дні НМГ у пацієнтів з Ccr l 30 мл/хв вимагає 50% зменшення доз або частоти введення та моніторинг активності анти-Ха. Лепірудин та данапароїд натрію слід призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок лише у випадках ГІТ. Оскільки досвід роботи з іншими інгібіторами тромбіну в даний час обмежений, їх слід застосовувати лише в клінічних випробуваннях.