Антикоагулянти та ризик розвитку; Остеопороз - швейцарський медичний журнал
резюме
Існує багато показань до антикоагулянтного лікування. Існує припущення, що таке лікування може порушити здоров'я кісток та бути фактором ризику розвитку остеопорозу. Після огляду літератури важко розглядати лікування антикоагулянтами як основний ризик переломів. У будь-якому випадку, можливий ризик переломів повинен протиставлятися показанням, іноді життєво важливим, для лікування антикоагулянтів.
Вступ
За підрахунками, один відсоток населення Швейцарії отримує пероральні антикоагулянти. 1 Існує багато показань до антикоагулянтів: тромбоемболічна хвороба, ішемічна хвороба серця, хронічна фібриляція передсердь та клапанні протези. Вагітним жінкам із підвищеним ризиком тромбозу (білок С, білок S, антифосфоліпідні антитіла) лікують гепарином. У дітей вади серця є основним показанням антикоагуляції. Запропоновано зв’язок між антикоагуляцією та остеопорозом на основі спонтанних переломів хребців у жінок, які отримували лікування під час вагітності нефракціонованим гепарином (UFH). 2.3
Гепарини та остеопороз
Спорадичні переломи, що трапляються при лікуванні гепарином, описувались з 1960-х рр. Множинні переломи хребців мали місце у 27-річної жінки, яка отримувала НТГ протягом 152 днів через тромбоз клубово-стегнової кістки. 3
Dahlman (1993) провів ретроспективне дослідження на 184 жінках із ризиком розвитку тромбоемболії при лікуванні гепарином з 13000 до 40000 МО (в середньому 19100 МО) на 24 години в середньому протягом 25 тижнів. Поперекові переломи мали місце у чотирьох жінок після пологів, середня доза гепарину яких становила 24 500 (від 15 до 30000 МО). Було зроблено висновок про частоту переломів у 2,2% із гіпотезою, що загальна доза гепарину може відігравати певну роль. 2
Є кілька повідомлень про спорадичні випадки. Проведені дослідження на вагітних, щоб спробувати визначити вплив гепаринів на мінеральну щільність кісток. Однак вагітність і лактація самі по собі впливають на кістки. Відзначається зниження мінеральної щільності кісткової тканини від 0 до 7% у вагітних. Також жінки, які годують груддю, продовжують втрачати кісткову масу, на відміну від жінок, які припинили годувати грудьми.
У проспективному дослідженні мінеральну щільність кісткової тканини у чотирнадцяти вагітних, які отримували НФГ, та чотирнадцяти вагітних без лікування (контрольна група) вимірювали на рівні проксимального відділу стегнової кістки на двадцятому тижні вагітності, потім відразу після пологів та через шість місяців після пологів . Мінеральну щільність кісток хребта вимірювали після пологів та через шість місяців після пологів. У п’яти жінок, які отримували НТГ, мінеральна щільність кісток зменшилась більш ніж на 10% між двадцятим тижнем вагітності та після пологів. У жінок контрольної групи також спостерігалося зниження мінеральної щільності кісткової тканини, але жодна з них не досягла зниження більш ніж на 10% (p = 0,04). Слід сказати, що всі жінки отримували добавки кальцію по 1,3 г та 400 МО кальциферолу на день. Ці добавки могли зменшити вплив гепарину на мінеральну щільність кісток. 4
У 25 вагітних жінок, які отримували гепарин, і 25 вагітних жінок контрольної групи вимірювали щільність кісткової тканини в поперековій області після пологів. Жінки, які отримують гепарин, мають в середньому меншу мінеральну щільність кісткової тканини, ніж жінки, які не отримували лікування (р = 0,008). З іншого боку, немає кореляції між мінеральною щільністю поперекової кістки та дозою та тривалістю терапії гепарином. 5 До початку лікування не проводилось вимірювання щільності кісткової тканини.
У проспективному рандомізованому дослідженні сімнадцяти жінок з антифосфоліпідним синдромом дев'ять жінок отримували 5000 МО на добу далтепарину (НМГ; гепарин з низькою молекулярною масою) протягом 29 тижнів, вісім жінок отримували 5000 МО на добу далтепарину протягом першого триместру. потім дві ін’єкції на день протягом другого триместру в середньому протягом 31 тижня. 6 Мінеральну щільність поперекової кістки вимірювали або за шість місяців до зачаття, або в перші 16 тижнів вагітності. Вимірювання повторили протягом двох місяців після пологів. Результати денситометрії кісток порівнювали з результатами восьми вагітних жінок у контрольній групі без лікування. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини в поперековому відділі було накладено в трьох групах (зниження на 0-7% у контрольній групі, 0-14% у групі при 5000 МО на добу та 0-11% у групі, яка отримувала дві ін'єкції протягом другого триместру). Отже, виявляється, що жінки, які отримують НМГ, не демонструють більшого зниження мінеральної щільності кісток, ніж те, що вже спостерігалося у нелікованих жінок.
У проспективному дослідженні 61 вагітної жінки, яка отримувала еноксапарин (НМГ) під час вагітності, мінеральна щільність поперекової та стегнової кісток зменшилась більш ніж за стандартне відхилення у 30% жінок, які отримували еноксапарин, від значень. Норма, спостерігана для невагітної популяції між першим місяцем і шістнадцятим місяцем після пологів. Оскільки вимірювань до вагітності не проводилось, зменшення щільності кісткової тканини можна пояснити як гепарином, так і вагітністю або годуванням груддю. 7
У шістнадцяти вагітних жінок, які отримували еноксапарин у дозі 40 мг під час вагітності, жодна з них не знизила щільність кісток стегнової кістки більш ніж на 10% через шість тижнів після пологів, але у двох пацієнтів було додаткове зниження щільності кісток. 10% через шість місяців після пологів. 8
У проспективному дослідженні брали участь 55 вагітних жінок, які отримували далтепарин 5000 МО с.в.д/д у поєднанні з аспірином, порівняно з 20 вагітними у контрольній групі. Дослідження включало вимірювання денситометрії поперекової кістки за шість місяців до зачаття та денситометрію кісток протягом шести тижнів після пологів. Відмічено значне зниження мінеральної щільності кісток в обох групах (0,045 г/см 3 у групі НМГ та 0,043 г/см 3 у контрольній групі, р л 0,001). Не виявлено різниці між групою НМГ та контрольною групою (p = 0,88). Результати свідчать про те, що лікування НМГ під час вагітності не впливає на щільність кісток більше, ніж фізіологічна вагітність. 9
Порівняння гепарину та НМГ
Пероральні антикоагулянти та остеопороз
Вітамін К може відігравати роль у метаболізмі кісток. Пероральна антикоагуляція індукує вироблення некарбоксильованих кісткових білків. Окрім факторів згортання (фактори II, VII, IX та X, білок С, білок S), інші білки, такі як остеокальцин, залежать від вітаміну К. Наприклад, недостатньо карбоксильований остеокальцин має знижену спорідненість до гідроксиапатиту. Рівень сироватки недостатньо карбоксильованого остеокальцину підвищується при дефіциті вітаміну К та при застосуванні антикоагулянтів.
Мета-аналіз, опублікований у 1999 році, включає аналіз дев'яти досліджень, проведених між 1982 і 1997 роками щодо впливу пероральних антикоагулянтів на кістку. Розглядались лише плацебо-контрольовані дослідження. Середній вік становив від 49,7 до 70,6 років. Середня тривалість антикоагуляції від 1 до 8,9 року. Використовуваними антикоагулянтами були аценокумарол, варфарин та флуіндіон. Показаннями були ішемічна, ритмічна, клапанна або кардіоміопатія хвороби серця, тромбоемболічна хвороба, серцево-судинна хірургія. Для вимірювання щільності кісток використовували чотири різні методи: однофотонну абсорбціометрію, подвійну фотонну абсорбціометрію, подвійну енергію рентгенівської абсорбціометрії, кількісну обчислювальну томографічну абсорбціометрію. Результати показують, що щільність кісткової тканини на рівні ультрадистального радіуса статистично значущим чином зменшується на 0,39 стандартного відхилення; з іншого боку, стандартні відхилення 0,47 на рівні дистального радіуса та 0,27 на рівні колони не є статистично значущими. Щільність кісток, виміряна в стегні, також не суттєво знижена.
У проспективному дослідженні 6201 жінок старше 65 років, з яких 149 отримували лікування варфарином, 102 приймали варфарин більше двох років. 11 За 3,5 роки спостереження було 576 нетравматичних переломів без хребців. Денситометричні вимірювання проводили на стегні та п’яті. Жінки, які приймали варфарин, мали більшу втрату ваги, більшу кількість нетіазидних діуретиків та більш слабкий зовнішній вигляд. Щорічна втрата кісткової маси була подібною у групі варфарину (1,1%, ДІ 0,7 1,4) порівняно з групою, яка не приймала варфарин (0,8%, ДІ 0,7 0, 9). Аналогічним чином, частота переломів була однаковою в обох групах, навіть коли аналіз обмежувався пацієнтами, які приймали варфарин принаймні протягом двох років (відносний ризик 1,1, ДІ 0,61-2). Дійсність результатів обмежена нерандомізованим протоколом дослідження. Крім того, роль основних захворювань, що виправдовують антикоагуляцію, не проаналізована.
У ретроспективному когортному дослідженні 52 701 пацієнтів віком від 65 років, які отримували варфарин, порівнювали з 40 555 пацієнтами, які отримували заміщення гормонів щитовидної залози (нейтральний контроль), 43 915 пацієнтами, які отримували кортикостероїди (позитивний контроль), та 60 383 пацієнтами, які отримували інгібітор протонної помпи (контрольна група). 12 За п’ять років спостереження було 383 переломи стегна, які потребували госпіталізації, що становило 61,9 переломів за 10000 пацієнт-років. Відносний ризик розвитку перелому у пацієнтів, які отримують варфарин, становить 0,94 (ДІ 0,81-1,09). Для порівняння, пацієнти, які отримують кортикостероїди, мають ризик 1,44 (ДІ 1,21-1,70). Однак важливо відзначити відсутність контролю над іншими параметрами, які можуть впливати на мінеральну щільність кісток, такими як споживання кальцію та вітаміну D, фізичні вправи, дієта, куріння.
У дослідженні «випадок-контроль» на популяції старше 70 років (середній вік 83,2 року) було порівняно 1523 пацієнти з остеопоротичним переломом та 15205 контрольними. 13 Переломи були переломами стегна (87,7%) та переломами дистальної частини променевої кістки (12,3%). Відносний ризик переломів, пов'язаних з прийомом антикоагулянтів (варфарину або аценокумаролу) протягом більше трьох місяців, становив 1,2 (ДІ 0,9-1,6), тому не є значним.
Висновки
Дослідження відрізняються типом використовуваного антикоагулянта, дозуванням, часом антикоагуляції, методами вимірювання денситометрії кісток. Вони також відрізняються типом вивченого населення, з різними патологіями, супутніми захворюваннями та ліками.
Що стосується гепаринів, вони в основному вивчались у вагітних жінок, які потребують антикоагуляції під час вагітності через підвищений ризик тромбоемболії. Більшість досліджень не виявляють істотної різниці у ризику переломів або мінеральній щільності кісток між жінками, які отримували лікування, та жінками, які не отримували лікування.
Що стосується пероральної антикоагуляції, дослідження також виявляються суперечливими. Деякі не виявили різниці між оброблюваною групою та контрольною групою, 11-13, тоді як інші відзначили збільшення частоти переломів у групі, яка отримувала антивітамін К. 14,15 Ці дослідження стосуються різних груп населення, різного віку, з різними показаннями для антикоагулянтів (тромбоемболічна хвороба, фібриляція передсердь) та при супутніх захворюваннях та комбінаціях препаратів, які можуть збільшити ризик падіння.
Тому важко визначити, чи схильна антикоагуляція до остеопорозу. Отримані на сьогодні результати недостатні для того, щоб зробити висновок, що антикоагулянт має клінічно значущий вплив на кістку. Необхідно враховувати можливий ризик перелому з показаннями, що вимагають застосування антикоагулянтів, іноді життєво важливими показаннями.