Антикоагулянтне лікування при вагітності - Показання, протипоказання та невідомі на сьогоднішній день;

Вагітність - особлива подія для жінок дітородного віку не тільки з психологічної точки зору, але й через адаптаційні зміни, які зазнає організм матері для підтримки та розвитку продукту зачаття. Отже, наявні захворювання або захворювання матері під час вагітності пов'язані з різними ризиками як для матері, так і для плода; Не менш делікатними та суперечливими є терапевтичні варіанти, особливо в контексті неповних даних про вплив терапевтичних засобів на обличчя людини, етичні причини, як правило, обмежують дослідження, які включають вагітних жінок. Антикоагулянтне лікування має значне співвідношення користь/ризик при вагітності, і з цієї причини як раніше, так і нове, що вимагається, вимагає ретельної мультидисциплінарної оцінки групи. Керівництво Європейського кардіологічного товариства з лікування серцево-судинних захворювань під час вагітності, нещодавно оновлене у 2018 році, містить у цьому відношенні багато нових даних, включаючи систематизовані терапевтичні протоколи у пацієнтів з різними показаннями антикоагуляції для мінімізації як тромботичних, так і послідовних геморагічних ризиків. материнські та плодові.

Адаптивні реологічні та гемостазні зміни під час вагітності

На рівні гемостазу під час вагітності концентрація факторів згортання крові, фібриноген і агрегація тромбоцитів, а також стійкість до активованого білка С знижують концентрації білка S та антитромбіну та фібринолізу, що призводить до глобального протромботичного статусу та збільшення тромбоемболічного ризику. Крім того, венозний застій, спричинений компресією матки, сприяє травмі судин під час пологів. Отже, тромбоемболічний ризик зростає під час вагітності у 5-6 разів порівняно з ризиком негравітних жінок того ж віку. Сімейна історія венозної тромбоемболії збільшує ризик тромбоутворення в 3-8 разів, а найвищий ризик представляють жінки зі спадковим тромбофільним статусом (до 34 разів) 1, а також жінки з іншими факторами ризику: курінням, ожирінням, віком понад 35 років і наявність гідростатичного варикозу вен нижніх кінцівок. Слід зазначити, що максимальний ризик реєструється відразу після пологів, особливо після кесаревого розтину і зменшується через 6-8 тижнів після народження 2,3 .

Антикоагулянти та вагітність: загальні принципи прийому

Призначення ліків під час вагітності має подвійну мету - користь для матері та безпека плоду, і з цієї причини воно повинно проводитися суворо і добре документовано. Вплив ліків для матері на продукт зачаття залежить не тільки від основної речовини, але також від доз та шляху введення, періоду вагітності або комбінацій препаратів.

Крім того, в поточному посібнику, опублікованому в 2018 році, ESC більше не рекомендує приймати рішення про лікування на основі старих категорій ризику плоду FDA, а на основі класифікації PLLR (Правило маркування вагітності та годування груддю), яка містить короткий опис наявної інформації у тварин та людей. Додаткові дані можна отримати в Інтернеті за адресою www.ema.europa.eu/, www.accessdata.fda.gov, http: // www. embryotox.de і море є обов'язковим перед введенням будь-якого агента протягом усієї вагітності.

Консультування до вагітності та вагітних жінок, які потребують антикоагулянтного лікування

Незалежно від показань до лікування, слід обговорити такі аспекти:

довгостроковий прогноз захворювань матері, в тому числі через етичні наслідки;
ризик ембріотоксичності, а також припинення вагітності;
план лікування наркотиками: засоби, спосіб застосування, дози, моніторинг;
ризик лікування матері та плоду;
покроковий план моніторингу та як викликати пологи

Антикоагуляція власників протезів клапанів

Жінки дітородного віку, які планують процедуру заміни клапана, мають 2 варіанти: заміна на механічні протези клапанів (що вимагають необмеженої антикоагуляції) або біологічні трансплантатні протези без необхідності антикоагуляції, але з більш швидкою деградацією, особливо в умовах навантаження. Вибір типу протезу слід обговорювати у спеціалізованій серцевій команді; після отримання, ведення вагітності у пацієнтів з механічним протезуванням проводитиметься в експертному центрі з такою командою.

Як у передпологовому консультуванні, так і після вагітності, пацієнти повинні бути повністю поінформовані про ризики тромбозу механічних протезів або емболічних явищ, а також ризики лікування антикоагулянтами. Так, Європейський реєстр ROPAC показав, що у носіїв механічних протезів шанс на вагітність без серцевих подій з живим плодом при народженні становив 58% порівняно з 79% у носіїв біологічних протезів та 78% у вагітних із непротезними захворюваннями серця2 . Інформація до вагітності передбачає пояснення того, що пероральні антикоагулянти, такі як антивітамін K (AVK), є найбезпечнішим варіантом з точки зору тромботичного ризику протезування, хоча ризики для плода не є незначними, але також залежать від доз, що використовуються для терапевтичного INR. І навпаки, використання низькомолекулярних гепаринів (ГГММ) означає більший ризик тромбозу протезів і менший ризик пошкодження плода. Продовження АВК протягом вагітності може надаватися за умови, що необхідні низькі дози та щотижневий моніторинг INR.

Пероральні антикоагулянти типу АВК мають великий тератогенний ризик, протипоказані між 6 та 12 тижнями вагітності та замінені HGMM у дозах, скоригованих відповідно до маси тіла та виміряного рівня анти-фактора Ха; Винятками можуть бути випадки зі зниженою потребою в антикоагуляції (наприклад, mg2 мг аценокумаролу або ˂5 мг варфарину на день), при яких АВК можна продовжувати у першому триместрі, за умови частого моніторингу МНН при 1-max 2 тижнів. Їх буде зупинено та замінено нефракціонованим гепарином (HNF) (з моніторингом АЧТЧ) або HGMM у дозах, відрегульованих за вагою, та рівнях анти-Ха на 36 тижні, що вимагає передбачення та планування пологів, щоб уникнути їх появи у неконтрольований режим антикоагуляції з послідовними крововиливами. Приблизно за 36 годин до індукції пологів або кесаревого розтину HGMM буде замінено HNF, триватиме до 4-6 годин до пологів і буде відновлено через 4-6 годин після народження. Якщо ризик кровотечі не вважається основним, перехід від HGMM на антивітаміни K буде здійснено через 5-7 днів після пологів (вони не виділяються з молоком і тому дозволяються при грудному вигодовуванні). Будь-які зміни режиму антикоагуляції під час вагітності здійснюватимуться лише під наглядом у лікарні .

Прямі антикоагулянти наступного покоління формально протипоказані під час вагітності та лактації та протипоказані пацієнтам з механічними протезами.

Показання до антикоагуляції при периртальній кардіоміопатії

Перипартуальна кардіоміопатія (ЦМПП), причина специфічної для вагітності серцевої недостатності, багатофакторної етіології, характеризується систолічною дисфункцією лівого шлуночка з повною або частковою оборотністю, розпочатою в останньому триместрі або в перші 6 місяців після пологів, діагностується після виключення інших альтернативних причин. . Тромбопрофілактика за допомогою HGMM та/або пероральних антикоагулянтів проводитиметься у всіх випадках тяжкої дисфункції ЛШ, внутрішньосерцевого тромбозу, фібриляції передсердь або тромбоемболічних ускладнень, а також паралельно з ад'ювантною терапією бромокриптином, яка визначає протромботичний статус 4 .

Венозна тромбоемболічна хвороба

Зміни згортання та венозного застою забезпечують підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболічної хвороби (БТВ) під час вагітності, основними проявами є тромбоз поверхневих та глибоких вен, тромбоемболія легень (ПЕТ) та септичний тромбофлебіт тазу. При спадкових тромбофіліях та у пацієнтів з анамнезом венозної тромбоемболічної хвороби оцінку ризику розвитку тромбоемболічних подій під час вагітності слід проводити на початку першого триместру вагітності та повторювати інтра- та постнатально. Що стосується тромбопрофілактики, до зачаття або якомога швидше після настання вагітності необхідно дослідити фактори ризику, включаючи відповідно групи високого, середнього та низького ризику, таким чином встановивши відповідне управління профілактикою. Таким чином, усі жінки з принаймні 4 факторами ризику отримуватимуть профілактичне лікування HGMM протягом усієї вагітності та ще 6 тижнів після пологів, з посиланням на групу експертів з тромбозів, включаючи гематолога (високий ризик). Фактори ризику можна систематизувати на:

вже існуючі (BTV в анамнезі, спадкова тромбофілія, особливо високий ризик, супутні медичні захворювання з протромботичним ризиком, сімейний анамнез непровокованих або індукованих естрогеном BTV, вік> 35 років, ожиріння, багатостатність, куріння тощо)
акушерство (багатоплідна вагітність, процедури допоміжної репродукції, кесарів розтин, тривалі пологи> 24 години, передчасні пологи або мертвонародження)
минущі (різні оперативні втручання) 5,6 .

Діагноз тромбозу глибоких вен (ТГВ) встановлюється після підтвердження клінічної підозри на компресійне ультразвукове дослідження вен нижніх кінцівок, з високою чутливістю та специфічністю для проксимального ТГВ та меншим для низького та внутрішньо-тазового. Таким чином, позитивний венозний допплерівський огляд визначатиме негайне початок лікування, тоді як негативний огляд, пов’язаний з високою клінічною підозрою на проксимальний ТГВ, вимагатиме його повторення через 3 та 7 днів відповідно, розпочинати антикоагуляцію та венографію шляхом резонансу. Магнітний призначений для виключення тромбозу в малому тазі2. Дозування D-Дімерів при діагностиці ТГВ не рекомендується, оскільки їх рівень під час вагітності збільшувався приблизно на 39% у кожному триместрі. .

Діагноз ПЕТ також починається з клінічної підозри, представленої появою або погіршенням задишки, наявністю клінічних ознак, пов'язаних з ТГВ, тахікардією, синкопею тощо. У контексті позитивного діагнозу ТГВ та специфічних симптомів ПЕТ вказується специфічне лікування без подальшого дослідження. HGMM рекомендується як перший варіант профілактики та антикоагулянтного лікування при BTV із застосуванням доз відповідно до маси тіла, виміряної під час першого акушерського візиту, та за графіком пологів не пізніше 39 тижнів. У вагітних жінок з високим тромботичним ризиком лікування HGMM буде переведено за 36 годин до індукції пологів на HNF, це припиняється за 4-6 годин до і підтвердження нормалізованого АЧТЧ; у вагітних з низьким ризиком індукція пологів або кесарів розтин буде індукована через 24 години після останньої дози HGMM 2 .

Післяпологовий, HGMM буде відновлений через 6 або 12 годин після вагінального та кесаревого розтину відповідно. Для зручності введення та з фінансових причин, особливо для показання продовжувати антикоагуляцію принаймні ще протягом 6 тижнів, заміну АВК можна розпочати з наступного дня з перекриттям на 5 днів. Застосування нових (прямих) пероральних антикоагулянтів формально протипоказано; однак рекомендація Міжнародного товариства з тромбозів та гемостазу (ISTH) у випадках випадкового опромінення полягає в тому, що це не повинно саме по собі бути причиною для переривання вагітності, а лише попередженням про недостатньо відомі ризики опромінення плода 7. Тому їх адміністрація зарезервована виключно на післяпологовий період у випадках абляції.

Спадкові та набуті тромбофілії

Показання до лікувального лікування антикоагулянтами у випадку тромбоемболічних подій подібні до показників у загальній популяції. Щодо профілактичних показань, рішення визначається: історією ВТЕ, типом тромбофільної мутації та ступенем ризику та асоціацією інших факторів ризику9. Щодо показання антикоагуляції для запобігання викиднів (особливо у другому триместрі або більше 3 у першому триместрі), проспективне контрольоване дослідження EPCOT, спеціально адресоване асоціації зі спадковими тромбофіліями, не виявило суттєво підвищеного ризику втрати плода у 48 жінок із спадковими тромбофільними мутаціями порівняно з 60 жінками як контрольною групою в загальній популяції 10 .

Придбані тромбофілії, що впливають на перебіг вагітності, групуються у різні форми антифосфоліпідного синдрому (наявність, унікальних або асоційованих з анти-бета2GPI-антитілами IgG/IgM, антикоагулянтом вовчака та кардіоліпіновими антитілами IgG/IgM) всередині або поза червоною вовчаком. Ця тріада, крім високого ризику венозної та артеріальної тромбоемболії, особливо під час вагітності, має найсильнішу асоціацію як з викиднями, так і з обмеженням росту плода та прееклампсією через інфаркти плаценти з вторинною недостатністю перфузії. Показання до тромбопрофілактики, часто в поєднанні з аспірином, будуть встановлені в рамках міждисциплінарних консультацій спеціалістами з акушерства, гематології та ревматології.

Хоча як антивітаміни K, так і HGMM та нефракціонований гепарин не мають плацентарного проходження або накопичення в молоці, співвідношення користь-ризик є сприятливим для введення HGMM, причому перевагу надають еноксапарин, тинзапарин та далтепарин. Початок тромбопрофілактики здійснюється з першого триместру вагітності, з зупинкою на початку пологів або до планового кесаревого розтину, з відновленням після народження через 4-6 годин (для HNF) та через 6-12 годин (для HGMM). Показання до кесаревого розтину, особливо на вибір, повинні бути розумно встановлені у випадках профілактичного або лікувального лікування антикоагулянтами, оскільки як геморагічний, так і протромботичний ризик перевершує природні пологи. Тривалість післяпологового лікування буде індивідуалізована відповідно до накопичення факторів ризику під час пологів, для пацієнтів з високим ризиком - принаймні 6 тижнів. 9

Хоча нинішній період можливостей моніторингу та лікування досяг значного прогресу, лікування антикоагулянтами під час вагітності залишається суперечливою темою, що має багато етичних та невідомих наслідків. Однак сучасна концепція "серцевої бригади вагітності" все більше і більше випадків дає оптимістичний прогноз за умови, що багатодисциплінарна поетапна оцінка та співпраця акушера з іншими спеціалістами: анестезіологом, кардіологом, неонатологом, гематологом, нефрологом або ревматологом.

Наталія Петрацу 1.2, Лівія Флорентіна Траска 1.3