Антитромботики при синдромі тромботичних антифосфоліпідних антитіл - Медичний огляд
резюме
Синдром тромботичних антифосфоліпідних антитіл визначається як поява тромботичного епізоду за наявності стійких антифосфоліпідних антитіл. Рекомендації щодо вторинної профілактики тромбозів не ґрунтуються на високому рівні доказів. Антикоагуляція антагоністом вітаміну К є на передньому плані, коли початковою подією є тромбоз вен. При артеріальному тромбозі вибір антитромботичної схеми менш чіткий, і місце аспірину обговорюється. Дані недавніх досліджень, схоже, не рекомендують використовувати прямі пероральні антикоагулянти. Як визначити пацієнтів з меншим ризиком рецидиву, щоб адаптувати найкращу антитромботичну стратегію, ще потрібно встановити.
Вступ
Синдром тромботичних антифосфоліпідних антитіл (SaPL) визначається виникненням венозного та/або артеріального тромботичного явища та/або мікроциркуляцією у поєднанні з демонстрацією антифосфоліпідних антитіл (aPL), а саме антикоагулянтного вовчакового типу (LA), антикардіоліпінові антитіла (aCL) та/або анти-2 глікопротеїн-I (aβ2GP1) антитіла на двох зразках крові, взятих з інтервалом у 3 місяці. 1 SaPL вважається вторинним або первинним залежно від того, чи виникає він внаслідок аутоімунного захворювання, як правило, системного червоного вовчака, або ізольовано. 1
Патофізіологічний механізм, що призводить до протромботичного стану, що спостерігається у пацієнтів з АПЛ, висвітлений лише частково, і тому залишається відкритим кілька питань щодо найкращої антитромботичної стратегії для лікування початкового тромботичного епізоду та особливо вторинної профілактики рецидивів - предмет цього статті. 2 Хоча використання антагоніста вітаміну К (VKA) є терапією вибору при венозних тромботичних подіях, єдиної думки щодо оптимального лікування артеріального тромбозу немає. Так само, місце прямих пероральних антикоагулянтів все ще потрібно визначити. Нарешті, у деяких пацієнтів спостерігаються тромботичні рецидиви, незважаючи на добре керовану антикоагуляцію, і найкраща стратегія лікування цих подій не встановлена. 2
У цій оглядовій статті розглядається епідеміологія тромботичного SaPL та надається оновлення щодо антитромботичних стратегій. Ми обговоримо лише тромботичний SaPL, не обговорюючи акушерські ускладнення SaPL або катастрофічні SaPL. Нарешті, ми не будемо обговорювати первинну профілактику пацієнтів з АПЛ (отже, без тромботичної події).
Патофізіологія та епідеміологія
Патофізіологічні механізми, за допомогою яких aPL сприяє протромботичному стану, до кінця не вивчені, але активація запальних клітин та ендотелію відіграє переважну роль. 3 Найважливішою мішенню aPL є 2-I-глікопротеїн (2GP1), зв’язаний з фосфоліпідними поверхнями багатьох типів клітин. 1 Зв'язування aPLs з цим глікопротеїном призведе до експресії молекул адгезії протромботичних клітин (таких як Е-селектин, тканинний фактор або -глікопротеїн IIb/IIIa), активує комплемент, стимулює моноцити до утворення багатих на фактор тканин мікрочастинок, збільшує вивільнення позаклітинних пасток нейтрофілів від активованих нейтрофілів, одночасно знижуючи активність інгібітора шляху тканинного фактора та активованого білка С. 3
Клінічна картина тромботичного SaPL неоднорідна, прогноз якого часто залежить від вихідного біологічного фенотипу. Таким чином, виявляється, що антикоагулянт типу вовчака (LA) призводить до вищого тромботичного ризику порівняно з іншими aPL. 1 Подібним чином, було показано, що у пацієнтів із потрійною позитивністю до APL (LA, aCL та aB2GP1) та/або високим титром антитіл підвищений ризик рецидиву тромботичних захворювань. 4
Виходячи з європейської когорти проекту «Фосфоліпіди» (1000 пацієнтів спостерігали протягом 10 років), ми знаємо, що поширеність тромбозів є високою (70%), особливо у пацієнтів молодшого віку, середній вік яких становить 40 років. 5 Венозна тромбоемболія є загальним явищем і характеризується насамперед легеневою емболією або тромбозом глибоких вен. Рідше залучаються такі незвичайні місця, як мозкові вени, ниркові вени та вени спланхнічної території. 1 Артеріальні тромботичні події найчастіше стосуються мозкових територій, класично у формі ішемічних судинних катастроф. У невеликої частини пацієнтів описані підкіркові ураження білої речовини, але їх клінічне значення ще не встановлено. 1 Рідше у пацієнтів розвивається гострий коронарний синдром або ішемія нижніх кінцівок. Livedo reticularis спостерігається приблизно у 15% пацієнтів і, схоже, є маркером вищого ризику розвитку тромботично-артеріальних подій. 3
Вторинна профілактика тромбозу вен
Загалом, рекомендації щодо вторинної профілактики походять із відносно низького рівня доказів. Вибір антитромботичної терапії для вторинної профілактики, коли початковою подією є тромбоз вен, є антикоагуляція АВК (-таблиця 1). Інтенсивність лікування антикоагулянтами (цільовий INR від 2 до 3 або цільовий INR від 3 до 4) була спеціально оцінена в двох рандомізованих дослідженнях, які включали 114 та 109 пацієнтів відповідно. 6,7 Загальні результати не показали суттєвої різниці між двома схемами антикоагуляції щодо рецидивів тромбозів. Слід зазначити, однак, що цільовий рівень INR у групі високої інтенсивності антикоагулянтів був досягнутий лише протягом 40% тривалості досліджень і що кілька тромботичних подій мали місце за відсутності терапевтичної антикоагуляції. Пацієнти, як правило, отримують тривалу антикоагуляцію, принаймні до тих пір, поки виявляється АПЛ. 4
Рекомендації щодо вторинної профілактики тромботичного SaPL
Вторинна профілактика артеріального тромбозу
Вторинна профілактика, коли початковою подією є артеріальний тромбоз, зазвичай також базується на VKA. Однак оптимальна інтенсивність антикоагулянтної терапії більше обговорюється в порівнянні з лікуванням венозних тромбозів. Дійсно, деякі експерти рекомендують націлюватись на цільовий INR від 3 до 4. 8 Однак даних, що підтверджують ці рекомендації, мало, і в наукових суспільствах немає консенсусу. Аналіз підгруп двох рандомізованих досліджень не показує жодної користі від більш інтенсивної антикоагуляції порівняно зі звичайною антикоагуляцією (INR від 2 до 3), однак цифри низькі. 6,7 Систематичний огляд літератури, заснований, головним чином, на ретроспективних дослідженнях, повідомляє про меншу кількість рецидивів у пацієнтів з високою інтенсивністю антикоагуляції порівняно з пацієнтами зі звичайною антикоагуляцією. У всіх дослідженнях цього огляду не повідомлялося про епізоди кровотечі, але у трьох чвертях випадків (коли значення було доступне під час кровотечі) INR становив> 3. 9
Тромботичний рецидив, незважаючи на антикоагуляцію
Відомим ускладненням тромботичного SaPL є повторність тромботичних ускладнень, незважаючи на добре проведену терапію АВК. 1 У цій ситуації важливо переконатися, що антикоагулянт дійсно ефективний, іншими словами, щоб на моніторинг антикоагулянта не впливала (помилково терапевтична INR) наявність ЛА, яка може впливати на певні тромбопластини, що використовуються для вимірювання INR . 8 Немає даних, що базуються на фактичних даних для керівництва пацієнтами з тромботичними рецидивами, незважаючи на добре проведену антикоагуляцію (таблиця 1). Зазвичай інтенсивність антикоагуляції збільшується (цільовий INR становить від 3 до 4). У разі артеріальної тромботичної події може бути доданий аспірин. Реле для довгострокової низькомолекулярної антикоагуляції гепарину також може бути запропоновано залежно від клінічного контексту. 1
Прямі пероральні антикоагулянти
Рандомізовані дослідження DOAC у тромботичному SaPL