Аутосомно-домінантний полікістоз нирок

Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок

Кан, Вольфганг; Вальц, Герд

Резюме
Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок
Вступ: Аутосомно-домінантна полікістозна хвороба нирок (ADPKD) - одне з найпоширеніших спадкових захворювань, яке вражає від 4 до 6 мільйонів пацієнтів у всьому світі. Мутації в генах PKD1 або PKD2 призводять до ниркових кіст, які спричиняють кінцеву стадію ниркової недостатності протягом 50 років. Методи: Вибірковий огляд літератури. Результати: ADPKD - це системне захворювання з різними позанирковими проявами, включаючи внутрішньочерепні та аортальні аневризми, клапанні аномалії, дивертикульоз та кісти в печінці та підшлунковій залозі, а також ниркові ускладнення, такі як гіпертонія, хронічні больові синдроми, утворення конкременту, та інфекція, крововилив або розрив кісти, про що слід пам’ятати. Обговорення: Донедавна терапія складалася з антигіпертензивного лікування та лікування ускладнень. Фармакологічні методи лікування, спрямовані на уповільнення прогресування ADPKD, отримані в результаті успішного лікування на моделях тварин, були введені наприкінці 2006 року.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): A 3022-8
Ключові слова: полікістоз нирок, молекулярна медицина, генетична мутація, ниркова недостатність, діагностика, диференціальна діагностика

Інфекції кісти
Інфікування одиночних кіст є загальним ускладненням ADPKD. Оскільки кісти, як правило, не пов’язані з сечовивідними шляхами, інфекції кісти можуть супроводжуватися виявленням стерильної сечі. Кишкова паличка та інші грамнегативні мікроби є одними з найпоширеніших збудників, як і при типових інфекціях сечовивідних шляхів. Однак деякі антибіотики, особливо аміноглікозиди, погано проникають в кісти і не досягають достатньої концентрації в рідині кісти (9). У клінічній практиці перевага віддається хінолонам, оскільки вони мають хорошу пенетрантність кісти. Лікування повторних або консервативно неконтрольованих інфекцій є складним. Заражені кісти часто неможливо з точністю виявити рентгенологічно, так що іноді необхідна нефректомія. Нефролітіаз зустрічається у 20-30% пацієнтів з ADPKD. Однак часто слабкість концентрації та поліурія мають клінічну роль.

Синдром фон Гіппеля Ліндау
Аутосомно-домінантне успадкування синдрому Фон Гіппеля-Ліндау (VHL) характеризується поєднанням гемангіобластом - особливо в сітківці та мозочку -, ниркових клітинних карцином та випадковим виникненням фохромоцитом (12). На ранніх стадіях можуть виникнути передракові кісти нирок, які призводять до збільшення нирок і які можуть бути оманливо подібними до ADPKD. Обмеження функції нирок не спостерігається при синдромі VHL. Сімейний анамнез, який часто вказує на пухлини в ранньому віці, є новаторським, але також часто трапляються спонтанні мутації.

Бульбовий склероз
Аутосомно-домінантний бульбозний склероз зустрічається з частотою від 1: 5000 до 10000 і викликаний мутаціями гена TSC1 або TSC2 (13). Зокрема, мутації TSC2, який знаходиться в безпосередній близькості від гена PKD1 хромосоми 16, призводять до полікістозних змін нирок, подібних до ADPKD. Ангіоміоліпоми нирок, ангіофіброми, гамартоми сітківки та доброякісні нейрокутанні пухлини дозволяють диференціювати.

Аутосомно-рецесивна полікістозна хвороба нирок
Аутосомно-рецесивна полікістозна хвороба нирок (ARPKD) заснована на мутації гена PKHD1. Зазвичай він проявляється перинатально і, крім гіперехогенних нирок з випадковими кістками кори, характеризується гіпоплазією легенів та портальним фіброзом (1). В окремих випадках діагноз ставлять лише в пізньому юнацькому віці (e12).

Нефронофтіз
Мутації 6 різних генів (NPHP1 до NPHP6) викликають аутосомно-рецесивне захворювання. Характеризується утворенням кіст на кортикомедулярному з’єднанні без істотного збільшення нирок і зазвичай призводить до термінальної ниркової недостатності до 20 років (1, 14). Характерні численні позаниркові прояви, такі як пігментний ретиніт, мозочкова атаксія, окорухова апраксія та гепатомегалія (таблиця).

Медулярна кістозна хвороба нирок
Аутосомно-домінантна медулярна кістозна хвороба нирок (MCKD) обумовлена мутаціями MCKD1 або MCKD2 (білок Тамм-Хорсфолла); мутація гена хромосоми 1q21, на якій базується MCKD1, досі невідома. Оскільки ниркова недостатність на кінцевому етапі виникає у віці від 30 до 60 років, часто важко відрізнити це захворювання від ADPKD. Однак 95% усіх захворювань ADPKD відповідають за це (15, 16). PKD1 і PKD2 розташовані в хромосомах 16 і 4 і кодують два білки поліцистин-1 і поліцистин-2. Поліцистин-1 - це великий білок з мембраною, який закріплений приблизно 4330 амінокислотами (14, 15, e13). Точна його функція невідома. Поліцистин-1 взаємодіє з поліцистином-2 (e15, 16). Поліцистин-2 є кальцієпроникним іонним каналом сімейства ГТО (16) і знаходиться як на плазматичній мембрані, так і в ендоплазматичній сітці (ER). У ER сприяє спорожненню запасів кальцію ER після стимуляції рецепторів у плазматичній мембрані (e17).

PKD1/PKD2 нокаутовані пащі
Експерименти з делецією (“нокаут”) на мишах показали важливість PKD1 та PKD2 у патогенезі ADPKD (17, 18, e18–21). Цікаво, що, однак, хворіють лише гомозиготні тварини, тоді як гетерозиготні тварини мають відносно непомітний перебіг (e18). Суперечність хворобам людини пояснюється так званою теорією двох ударів (18, 19). Потім - подібно до генів-супресорів пухлини - мутація зародкової лінії спочатку успадковується від одного з батьків (рис. 1). Тільки канальцеві клітини, в яких відбувається друга соматична мутація, мають потенціал утворювати кісти. Ця теорія може пояснити, чому лише у приблизно 1% усіх нефронів розвиваються кісти.

Циліарна гіпотеза утворення кісти
Майже всі клітини ссавців мають війки. Гіпотеза війок (20) виникла більше 10 років тому при аналізі кістозної мишки оркки (“полікістозна нирка миші Оук Ридж”). Ця модель миші несе мутацію основного циліарного білка (21). Відхилення моноцилій потоком рідини призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію в трубчастих клітинах (22, е22) (рис. 2). Якщо муцитує поліцистин-1 або гальмується поліцистин-2, цього збільшення кальцію не відбувається (e23). Вважається, що поліцистиновий комплекс утворює механосенсор, який активується циліарним рухом. Залишається незрозумілим, які стільникові програми спричинені цим. Перші висновки свідчать про те, що війки важливі для просторового розташування клітини трубчастого епітелію.

Конфлікт інтересів
Лікар. Кан отримав лекційні збори від Novartis. Професор Вальц є керівником клінічного випробування (LKP) у дослідженні, проведеному компанією Novartis щодо ефективності Certican при ADPKD, і працює консультантом Novartis.

Дати рукопису
Знято: 5 березня 2007 р., Переглянута версія прийнята: 10 липня 2007 р