Баклофен - біологія

189–191 ° C або 206–208 ° C (поліморфізм) [1]

145 мг кг -1 (щури р.о.) [2]

Баклофен - препарат із групи міорелаксантів. Застосовується для лікування спастичності при травмах спинного мозку та розсіяному склерозі. Хімічно це хіральне похідне γ-аміномасляної кислоти, яке діє як специфічний агоніст рецептора GABAB у ссавців. Речовина не діє на рецептор ГАМК у плодової мухи. [3] [4] Рацемат баклофену використовується фармацевтично.

Хіміко-фізичні властивості

Баклофен - це білий кристалічний порошок без запаху, слабо розчинний у воді, дуже слабо розчинний у метанолі та нерозчинний у хлороформі.

презентація

Існує два різні способи синтезу баклофену. Шляхом конденсації 4-хлорбензальдегіду з двома молекулами ацетооцтового ефіру з подальшим омиленням та декарбоксилюванням отримують заміщену глутарову кислоту. Потім дегідратація призводить до циклічного ангідриду, який потім реагує з аміаком, утворюючи глутаримід. Реакція з лужним розчином брому утворює баклофен в перегрупуванні Гофмана. [5] [6]

лікування спастичності

Другий синтетичний шлях починається з етил 4-хлорцинамату. Він реагує з нітрометаном у додаванні нітро-Майкла у присутності підстави з утворенням ефіру β- (4-хлорфеніл) -γ-нітробмасляної кислоти. Відновлення воднем у присутності нікелю Ренея дає β- (4-хлорфеніл) -γ-аміномасляну кислоту, яка при омилюванні ефіру призводить до баклофену. [7]

Лікарські форми

Баклофен можна вводити перорально або інтратекально (безпосередньо в спинномозкову рідину). Інтратекальне введення необхідне пацієнтам зі спастичністю, оскільки лише дуже мала кількість речовини, що вводиться перорально, досягає місця дії на нерви спинного мозку, і тому альтернативні варіанти доступні лише у високих пероральних дозах із відповідними побічними ефектами.

Внутрішньовенне введення переважно вибирають пацієнтам з розсіяним склерозом, які мають сильні хворобливі спазми і яких неможливо контролювати пероральним баклофеном або іншими препаратами. Для демонстрації ефективності дається пробна доза. Якщо тестова доза успішна, інтратекально встановлюють катетер, за допомогою якого імплантований насос, керований комп’ютером, доставляє препарат як тривалу терапію. Резервуар насоса можна наповнити зовні через шкіру. Недоліком насосної системи є її ціна, а також складна імплантація та обслуговування, тому необхідний суворий відбір пацієнта.

історія

Баклофен спочатку розроблявся як препарат для лікування епілепсії. Вперше його було синтезовано хіміком Генріхом Кеберле в 1962 році в тодішній Сіба-Гейгі. [8] Протиепілептична ефективність розчаровувала, але антиспастичний ефект був корисним. Баклофен застосовувався і застосовується всередину перорально з різним ступенем успіху. Однак у випадку тяжкохворих дітей необхідна пероральна доза настільки велика, що побічні ефекти обмежують терапію. Як і коли баклофен вперше застосовували інтратекально, неможливо точно визначити, але зараз він є усталеним методом лікування спастичності.

Нещодавно Баклофен отримав великий відгук із книги Олів’є Амейзена, в якій останній стверджував, що подолав свою алкогольну залежність баклофеном. [9] Насправді дослідження також показали, що баклофен має надзвичайний ефект у боротьбі з алкогольною залежністю: В одному дослідженні приблизно вдвічі більше пацієнтів утрималося від алкоголю з баклофеном, ніж у досліджуваної групи без баклофену. [10]

ефект

Баклофен діє на синапси та нерви спинного мозку. Без постійного контролю з боку мозку в спинному мозку переважають спастичні рефлекторні механізми. Вони можуть бути настільки важкими у хворих людей, що вони прокидаються від сну і відчувають сильний біль.

Баклофен діє на рефлекторні дуги спинного мозку. Він може імітувати природний антиспастичний ефект ГАМК, особливо на так звані клітини Реншоу. Необхідна доза інтратекального баклофену варіюється, але значно менша, ніж пероральна доза.

Фармакокінетика

Речовина швидко всмоктується після прийому всередину і розподіляється по всьому тілу. Біотрансформація майже не відбувається. Більша частина препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки.

Передозування

Симптоми передозування баклофеном включають:

  • нудота
  • Блювота
  • слабкість
  • запаморочення
  • Утруднене дихання
  • Змінені зіниці
  • зниження артеріального тиску (гіпотонія)
  • зниження частоти серцевих скорочень (брадикардія)
  • зниження температури тіла (переохолодження)
  • кома

Інші галузі застосування

Вплив баклофену як агоніста рецептора ГАМК-В при лікуванні наркоманії, тривоги та депресії досліджувались понад 10 років. Опубліковано ряд наукових досліджень з дуже позитивними результатами щодо лікування алкоголізму баклофеном. [11] [12] [13] Результати можуть бути підтверджені польовими дослідженнями. [14]

Баклофен як інтродукований препарат, очевидно, також може запобігати епізодам рефлюксу, відрижки та рН - метрично фази рН [15]

Важливість рецепторів GABA-B для розвитку тривожності досліджувалася в різних дослідженнях, і в цьому контексті придатність баклофену для лікування тривоги та депресії була продемонстрована в експериментах на тваринах. [16] [17] На практиці, незважаючи на позитивні ефекти в лікуванні, баклофен ще не затвердився, оскільки терапевтичний діапазон баклофену є відносно вузьким. Фармакологічні дослідження зосереджуються на так званих PAM (позитивних алостеричних модуляторах) [18], які мають такий же ефект, як баклофен, але, як кажуть, мають ширший терапевтичний діапазон.

Комерційні препарати

Лебіч (D), Ліорезал (D, A, CH) та дженерики (D, CH)