Безалкогольна стеатотична хвороба печінки - селективна втрата CD4 Т-лімфоцитів та розвиток

Антуан Л’Герміт, Сандрін Фам, *, Матільда ​​Каду, * та Жан-П’єр Куті **

безалкогольна

Інститут Кочіна, Університет Парижа-Декарта, Сорбонна Паризького Сіте, CNRS UMR 8104, Інсерм U1016, Департамент розмноження, розвитку та раку, 22, rue Méchain, 475014 Париж, Франція

Автори внесли однаковий внесок у рукопис

Метаболічний синдром є основною проблемою охорони здоров'я, що характеризується асоціацією декількох клінічних або лабораторних відхилень: ожиріння, резистентність до інсуліну, діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія та/або дисліпідемія [1] (→).

(→) Див. Синтез Д. Хункеро та Ю. Рівала, РС n ° 12, грудень 2005 р., сторінка 1045

(→) Див. Тематичний випуск Мікросередовища пухлини, РС n ° 4, вип. 30 квітня 2014 р

Більше того, переважна більшість цієї роботи дозволила втечу від імунологічного нагляду визначити як важливу характеристику ракових клітин [4].

Вроджений імунітет та набутий імунітет при неалкогольній стеатотичній хворобі печінки

В даний час предметом роботи є в основному два типи клітин мікросередовища, потенційно діючі в канцерогенезі печінки: зірчасті клітини печінкової паренхіми, які використовуються для зберігання вітаміну А, але також і, перш за все, беруть участь у печінковій фіброз, викликаний хронічним запаленням, і вродженим імунітетом клітин. Печінка має особливість мати власну імунну систему, особливо збагачену клітинами вродженого імунітету, включаючи резидентні популяції печінкової тканини, клітини Купфера 2 та пару NK/NKT (природний вбивця і природний вбивця Т), які беруть активну участь у гомеостазі цієї тканини [5].

Роль клітин адаптивного імунітету (Т і В-лімфоцити) в HCC також вивчалася, проте не пропонуючи справжньої механістичної демонстрації способу їх дії. Нещодавно нові моделі мишей, які харчуються дієтою, що імітує всі стадії НАЖХП у людини, додатково досліджували роль цих клітин у адаптаційному імунітеті. Зокрема, було показано, що клітини NKT та CD8 + Т-лімфоцити беруть участь у збільшенні поглинання жирних кислот гепатоцитами (підвищений стеатоз) через секреція цитокіну LIGHT (або TNFSF14, фактор некрозу пухлини надсемейний член 14), який також був знайдений у людини. Спільна дія CD8 + Т-лімфоцитів та активованих NKT-клітин (що продукують цитокіни) різко збільшує пошкодження печінки, сприяючи розвитку стеатогепатиту (NASH). Це також сприяє появі HCC одночасною активацією сигнального шляху NF-κB (ядерний фактор-каппа B) і залежний від бета-рецептора лімфотоксин шлях (LTB, також званий фактор некрозу пухлини С [TNF-C]) [5].

Вибіркове зниження CD4 + Т-лімфоцитів у НАЖХП, що прогресує до HCC

Автори охарактеризували імунні клітини, що проникають у печінку НАФЛД, з одного боку, та НАФЛД HCC, з іншого. Вони виявили в цих печінках, порівняно з контролем, збільшення мієлоїдних супресорних клітин CD11b + Gr1 + (клітини-супресори, отримані від мієлоїдів, MDSC) і дендритних клітин [8–10], але, як не дивно, зменшення кількості звичайних CD4 + Т-клітин [14] (→).

(→) Див. Новини С. Форе-Дюпюя та Дж. Люцифори, РС n ° 3, березень 2016 р., сторінка 238

Важливо відзначити, з одного боку, що це зменшення кількості внутрішньопечінкових лімфоцитів особливо впливає на популяцію CD4 + Т-лімфоцитів, не змінюючи популяції CD8 + T-лімфоцитів, а, з іншого боку, що це зменшення кількості CD4 Т-лімфоцити + присутній у моделях NAFLD (а також у моделі NAFLD ожирілих мишей Ob/Ob з дефіцитом лептину 4) з пухлиною або без неї, ілюструючи механізм виснаження лімфоцитів, незалежний від пухлинного генезу.

Після більш детальної характеристики цієї популяції лімфоцитів CD4 + (включаючи T помічник Th1, Th2, Th17 і T-регулятори), автори змогли визначити, у цьому контексті NAFLD, що пропорції CD4 + Th1-лімфоцитів (що виражають T-bet, Фактор транскрипції T-box), Th2 (що виражає GATA3, транс-діючий фактор транскрипції, специфічний для Т-клітин) і регулятори Т (експресія CD25 та FoxP3, вилка коробки P3) не були модифіковані, тоді як більшість виснажених лімфоцитів CD4 + відповідала лімфоцитам Th17, що експресують RORγT (рецептор сиротинки, пов'язаний з рецептором ретиноевої кислоти, гамма-Т) та отримання інтерлейкіну 17.

CD4 + Т-лімфоцити відіграють вирішальну роль у імунологічному нагляді за раковими захворюваннями, зокрема у пригніченні стадій ініціації HCC та у регресії пухлини [11, 12]. Тому автори шукали у своїй моделі HCC, індукованої MYC (MYC-ON), CD4 + Т-лімфоцити, здатні розпізнавати пухлинні антигени, такі як α-фето-білок (фетальний маркер, класично повторно експресований у HCC). Їх результати свідчать про те, що ці пухлини MYC індукують специфічну протипухлинну відповідь CD4 + T. Виснаження, отримане при використанні антитіл, специфічних для популяції лімфоцитів CD4 +, призводить до значного збільшення кількості пухлинних вузликів у мишей MYC-ON, які перебувають на дієті NAFLD. Важливо зазначити, що повторне виникнення пухлин у мишей MYC-ON при нормальному харчуванні затримується з часом, що припускає, що стеатоз печінки зменшує протипухлинну імунну відповідь CD4. + .

Таким чином, ці спостереження показують, що селективне виснаження лімфоцитів CD4 + сильно сприяє розвитку HCC у мишей MYC-ON під час дієти, що індукує стеатоз.

Дзеркальний ефект: метаболічні зміни в гепатоцитах індукують інтенсивну метаболічну активність лімфоцитів CD4 +, що призводить до їх виснаження

Селективна втрата CD4 + Т-лімфоцитів при так званій неалкогольній стеатотичній хворобі печінки (NAFLD) сприяє розвитку гепатоцелюлярної карциноми. На тлі печінки НАЖХП гепатоцити накопичують жирні кислоти у вигляді крапель ліпідів. Ці жирні кислоти вивільняються гепатоцитами у вигляді стеаринової кислоти C18: 0, яка поглинається лімфоцитами CD4 + T (LT). Мітохондріальне β-окислення стеаринової кислоти CD4 + LT призводить до порушення транспорту електронів, що виявляється значним продукуванням активних форм кисню (активні форми кисню, АФК). Потім надмірне продукування АФК призводить до апоптозу CD4 + LT, що призводить до селективної втрати цих клітин. Ця відсутність імуноспостереження сприяє появі гепатоцелюлярної карциноми.

Більшість цих спостережень було виявлено у пацієнтів з неалкогольною стеатотичною хворобою печінки, зокрема меншою кількістю внутрішньопечінкових CD4 + Т-лімфоцитів.

Висновок

Робота цієї американської команди надає важливу механістичну інформацію про діалог, який встановлюється між стеатотичними гепатоцитами та CD4 + Т-лімфоцитами. Дійсно, автори демонструють новий зв’язок між накопиченням ліпідів у контексті ожиріння та селективною втратою CD4 + Т-лімфоцитів у печінці, наголошуючи на залученні адаптивного імунітету до прогресування НАЖХП у напрямку виникнення гепатоцелюлярної карциноми . Здатність модулювати Т-специфічну імунну відповідь зараз є головним питанням для розробки нових імунотерапевтичних стратегій лікування неалкогольної стеатотичної хвороби печінки, яка зростає в розвинених країнах.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Високо канцерогенний мікотоксин, що виробляється грибом Aspergillus.