Безсимптомна гіперурикемія Чи існує поріг, вище якого слід проводити лікування через CFD в Інтернеті

Хворий 67-ти років із цукровим діабетом 2 типу, статус після Інфаркт міокарда та стентування переднього промежуточного шлунка (RIVA, LAD), артеріальна гіпертензія та гіпертригліцеридемія представлені терапевту для огляду. Сечова кислота в сироватці крові становить 11,6 мг/дл. Поки що немає нападів подагри або каменів у нирках. Немає відомого генетичного штаму подагри. Чи слід лікувати цього пацієнта алопуринолом, наприклад, з метою запобігання подальшим проявам подагри та/або позитивного впливу на ризик серцево-судинної системи або нирок?

існує

Існує кричуща відсутність якісних досліджень, що вивчають превентивне медикаментозне лікування безсимптомної гіперурикемії. Досі наявні вказівки на можливий позитивний ефект у кращому випадку висуваються гіпотезами. З огляду на рідкісний, але потенційно летальний синдром гіперчутливості до алопуринолу, слід утриматися від терапії алопуринолом при безсимптомній гіперурикемії. Це також стосується дуже високих рівнів сечової кислоти в сироватці крові.

фон

Рекомендація S1 щодо дії DEGAM рекомендує взагалі утримуватися від медикаментозного лікування при безсимптомній гіперурикемії [1]. Не існує явного твердження про дуже високий рівень сечової кислоти. Однак у реальності охорони здоров’я Німеччини близько 60% когорти лікарів загальної практики, опитаних у Північному Рейні-Вестфалії, також лікують безсимптомних пацієнтів без попередніх нападів подагри, якщо рівень сечової кислоти перевищує 8 мг/дл [2]. Можливими причинами цього є, з одного боку, первинна профілактика нападів подагри та проявів відкладень уратів (сечокам’яна хвороба, утворення тофусу), а з іншого боку, профілактика серцево-судинних подій та ниркової недостатності. Здається, лікарям важко просто залишити їх без лікування, особливо з дуже високим рівнем сечової кислоти.

Виникає питання, чи може лікування ліками, що знижують рівень сечової кислоти, запобігти прояву подагри чи це лікування сприятливо впливає на серцево-судинні кінцеві точки або прогресуючу ниркову недостатність.

Поточні дослідження

У 2014 році були опубліковані багатонаціональні рекомендації на основі фактичних даних щодо діагностики та лікування подагри [3]. Цей систематичний пошук літератури зумів виявити лише три дослідження з вищезазначеної теми (з невеликою кількістю випадків жоден з трьох не знайшов значних переваг для лікування безсимптомної гіперурикемії). З цієї причини ми обмежили наш пошук періодом з 2013 року. Ми провели несистематичний пошук літератури в Medline/Pubmed та Кокранівській базі даних систематичних оглядів, використовуючи такі терміни пошуку: безсимптомна гіперурикемія, лікування або медикаментозна терапія, алопуринол або фебуксостат., ниркова недостатність або ниркова недостатність або хронічна хвороба нирок, профілактика подагричного артриту або серцево-судинних подій. Можна було визначити лише декілька статей, що стосуються даної теми.

Результати

У трирічному відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні без реєстрації дослідження та заздалегідь визначеної первинної кінцевої точки китайська робоча група вивчила вплив лікування алопуринолом на функцію нирок у 176 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та безсимптомною гіперурикемією [4]. Значно менше зниження ШКФ було зафіксовано в групі алопуринолу (-0,8 мл/хв проти -4,9 мл/хв у контрольній групі), а частка пацієнтів з нещодавно розвинутою діабетичною нефропатією була нижчою при застосуванні алопуринолу ( 8,0% проти 13,6% у контрольній групі). Однак ця різниця не була суттєвою, що автори пояснюють насамперед недостатньою кількістю випадків у дослідженні. Насправді, абсолютне зниження ризику на 5,6% і, отже, кількість, необхідна для лікування з 18 осіб - підтверджене високоякісним дослідженням з великою кількістю випадків - було б вагомим аргументом на користь лікування. Однак це дослідження з великою кількістю випадків повинно також відповідати іншим критеріям якості високоякісного РКД, тобто подвійному сліпому з контролем плацебо та заздалегідь визначеною первинною кінцевою точкою.

В іншій публікації того самого дослідження автори повідомляють про покращення товщини інтима-середовища сонної артерії у групі алопуринолу порівняно з контролем [5]. Окрім дефіциту якості, про який вже згадувалося вище, ця публікація не містить жодних доказів результатів, що стосуються пацієнтів.

У рандомізованому контрольованому дослідженні, опублікованому в 2010 р., Вплив алопуринолу на функцію нирок та частоту серцево-судинних подій досліджували у 113 пацієнтів з відомою хронічною нирковою недостатністю (ШКФ 60 мл/хв) [6]. У контрольній групі спостерігалось значне зниження ШКФ порівняно з алопуриноловою групою (+1,4 мл/хв при застосуванні алопуринолу проти –3,6 мл/хв у контрольній групі). Не було різниці між двома групами щодо нових потреб у діалізі (лише по одному випадку). Серцево-судинні події мали місце у 12,3% пацієнтів, які отримували алопуринол, та у 26,8% пацієнтів контрольної групи (p = 0,039). Однак дослідження має деякі фатальні помилки, що призводить до втрати результатів. З одного боку, дослідження не було зареєстровано. Наскільки видно з публікації, жодна первинна кінцева точка не була вказана заздалегідь. Визначення серцево-судинної події не відповідає міжнародному стандарту (наприклад, серцева недостатність та аритмії також враховувались як "події").

Нещодавно було опубліковано 5-річне спостереження за цим РКД, в якому повідомлялося про 107 із початкових 113 пацієнтів [7]. Протягом усього періоду було 16 (28%) серцево-судинних подій у групі алопуринолу та 23 (41%) у контрольній групі. Після коригування незрозумілих змінних коефіцієнт ризику становив 0,43 (95% ДІ 0,21–0,88, р = 0,02). Однак залишається в темряві, які незрозумілі змінні були враховані, і, очевидно, в подальшому дослідженні було використано інше визначення серцево-судинних подій, оскільки додавання цифр з обох публікацій в іншому випадку є неправильним. Ці дві групи не відрізнялись за рівнем смертності від усіх причин (30,3% для алопуринолу, 33,9% для контрольної групи).

Ми не змогли визначити рандомізоване контрольоване дослідження, яке досліджувало профілактичні ефекти медикаментозної терапії, що знижує рівень сечової кислоти, на частоту проявів подагри у пацієнтів з безсимптомною гіперурикемією. У ретроспективному когортному дослідженні було показано, що ризик розвитку гострої подагри зростає із початковим рівнем сечової кислоти. Протягом семи з половиною років періоду спостереження лише 0,1% пацієнтів із початковим рівнем сечової кислоти нижче 7 мг/дл мали напад подагри. При сечовій кислоті від 7 до 8,4 мг/дл частота подагри за період спостереження становила 1,5%, від 8,5 до 9,9 мг/дл - 12,5% і понад 10 мг/дл - 45, 5%. Отже, рівень сечової кислоти, що перевищує 10 мг/дл, буде пов'язаний з річною частотою захворюваності 6%. На жаль, можна лише здогадуватися, яку частку цих нападів подагри можна запобігти за допомогою профілактичної терапії, що знижує рівень сечової кислоти. Для отримання ясності тут потрібно було б провести якісне рандомізоване контрольоване дослідження.

Зважаючи на той факт, що перший напад подагри є болючим і незручним, але не загрожує життю, ризик та витрати на профілактичну медикаментозну терапію стоять на першому плані. У редакційній статті JAMA автори чітко висловлюються проти лікування безсимптомної гіперурикемії алопуринолом [8]. Вони повідомляють про десять випадків серйозних побічних ефектів, деякі з них призводять до смерті від синдрому гіперчутливості до алопуринолу, що очікується приблизно у 8 із 100 000 випадків [9]. Однак дивно, що автори допускають три винятки для лікування алопуринолу при безсимптомній гіперурикемії:

  • 1. З рівнем сечової кислоти 13 мг/дл у чоловіків та 10 мг/дл у жінок, оскільки тоді, мовляв, можна позитивно впливати на прогресування ниркової недостатності. Описна стаття за 2002 рік подана тут як обґрунтовуюча література - абсолютно неадекватно.
  • 2. При екскреції сечової кислоти понад 1100 мг/добу із сечею. Цей виняток виправданий двома сумнівними дослідженнями 1974 та 1986 років.
  • 3. У пацієнтів перед радіо- та хіміотерапією для запобігання синдрому лізису пухлини. Для цього винятку також використовується тематичне дослідження 1974 року.

Отже, ви не можете дотримуватися правил виключень цих авторів, які порушують чинні правила.

Загалом існує помітна відсутність високоякісних досліджень, тому в даний час немає переконливих доказів, які б виправдовували лікування безсимптомної гіперурикемії. Ймовірно відсутній епідеміологічний зв’язок між гіперурикемією як фактором ризику та серцево-судинними подіями, як нещодавно було продемонстровано у двох великих скандинавських когортах [10], говорить проти профілактичного зниження сечової кислоти на основі лікарських засобів. Рекомендація не лікувати ліки, очевидно, стосується також дуже високих рівнів сечової кислоти, навіть якщо тут слід очікувати високу частоту нападів подагри.

1. Engel B, Prautzsch H. DEGAM S1 Рекомендація щодо дії: Часті напади подагри та хронічна подагра. www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/S1-Handlungsempfänger/S1-HE_chronische%20 Gicht_Langfassung_2.pdf (останній доступ 23 листопада 2015 р.)

2. Engel B, Bleckwenn M, Weckbecker K. Як лікарі загальної практики лікують подагру? Результати опитування в Північно-Східній Азії Z Allg Med 2014; 90: 277-281

3. Sivera F, Andreas M, Carmona L, et al. Багатонаціональні рекомендації на основі фактичних даних щодо діагностики та лікування подагри: інтеграція систематичного огляду літератури та висновків експертів широкої групи ревматологів в рамках ініціативи 3e. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335

4. Liu P, Chen Y, Wang B та ін. Лікування алопуринолом покращує функцію нирок у пацієнтів з діабетом 2 типу та безсимптомною гіперурикемією: 3-річне рандомізоване паралельно контрольоване дослідження. Clin Endocrinol 2015; 83: 475-482

5. Лю П, Ван Ч, Чжан Ф та ін. Вплив алопуринолу на товщину каротидної інтима-середовища у пацієнтів з діабетом 2 типу та безсимптомною гіперурикемією: трирічне рандомізоване паралельно контрольоване дослідження. Intern Med 2015; 54: 2169-2137

6. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U та ін. Вплив алопуринолу на хронічне прогресування захворювання нирок та серцево-судинний ризик. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1388-1393

7. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U та ін. Аллопуринол та прогресування ХХН та серцево-судинні події: довгострокове спостереження за рандомізованим контрольованим дослідженням. На J Kidney Dis 2015; 65: 543-549

8. Carnovale C, Venegoni M, Clementi E. Надмірне вживання аллопуринолу при безсимптомній гіперурикемії. Навчальний момент. JAMA Internal Medicine 2014; 174: 1031-1032

9. Gutierrez-Marcias A, Lizzaralde-Palacious E, Martinez-Odriozola P та ін. Фатальний синдром гіперчутливості до алопуринолу після лікування безсимптомної гіперурикемії. BMJ 2005; 331: 623-624

10. Palmer ™, Nordestgaard BG, Benn M, et al. Асоціація сечової кислоти плазми з ішемічною хворобою серця та артеріальним тиском: Менделівський рандомізаційний аналіз двох великих когорт. BMJ 2013; 347: f4262