Бігуаніди на першій лінії для лікування діабету 2 типу Swiss Medical Journal
резюме
Бігуаніди зменшують гіперглікемію у пацієнтів з діабетом 2 типу за рахунок посилення дії інсуліну. Метформін - єдиний бігуанід, який широко вивчений і доступний у всьому світі. Його ефективність при зниженні HbA1c та затримці виникнення ускладнень, пов’язаних з діабетом, подібна до сульфонілсечовини та інсуліну. На відміну від останнього, з іншого боку, метформін міг виявляти сприятливий вплив на загальну смертність та ризик цереброваскулярної катастрофи, принаймні, у осіб із ожирінням. Нарешті, він пропонує ту перевагу, що не викликає збільшення ваги, і практично не має ризику гіпоглікемії в монотерапії. Тому метформін слід завжди розглядати насамперед у пацієнтів з діабетом 2 типу, які недостатньо лікуються лише дієтою. Коли цілі не досягнуті, його можна поєднувати з будь-яким іншим протидіабетичним лікуванням. Потенційний ризик лактоацидозу вимагає дотримання критеріїв виключення. Слід забезпечувати регулярний моніторинг, щоб виявити виникнення будь-якого з цих станів, особливо у людей похилого віку.
Вступ
Бігуаніди зменшують гіперглікемію у пацієнтів з діабетом 2 типу за рахунок посилення дії інсуліну. Тому вони неефективні за відсутності інсуліну. З трьох відомих молекул (метформіну, буформіну та фенформіну) метформін (Glucophage ®, Stagid ®, Glucinan ®) є найкраще охарактеризованим та єдиним дозволеним у деяких країнах. Хоча буформін (Silubin Retard ®), схоже, має ті самі характеристики, що і метформін, фенформін довелося вилучити з ринку через кілька випадків летального ацидозу із летальним наслідком. Метою цієї статті є описати властивості метформіну та порівняти їх з іншими препаратами, доступними для лікування діабетиків типу 2. Останні дослідження показують, що метформін може бути першим фармакологічним вибором хворого на цукровий діабет. Тип 2 недостатньо контрольований режиму, за умови дотримання критеріїв виключення.
Історичний
Бігуаніди - це похідні гуанідину, активної речовини, видобутої з галеги лікарської (іспанська бузок), рослини, яка вже використовувалась у середні віки за своїми «протидіабетичними» властивостями. Гіпоглікемічний ефект гуанідину був виявлений в 1918 р. Через його токсичність похідні активно шукали ще в 1920 р., Проте інтерес тоді зменшився з відкриттям та використанням інсуліну. У 1957 р. Метформін був запроваджений у Франції, фенформін - у США, а в 1958 р. - буформін - у Німеччині. Фенформін був вилучений з ринку в 1976 р. Після кількох випадків летального ацидозу зі смертельним результатом та досліджень, що свідчать про підвищений ризик смерті від серцево-судинних причин. Метформін продовжував широко використовуватися в Європі для діабетиків 2 типу після підтвердження зниженого ризику лактоацидозу порівняно з фенформіном. Нещасні випадки, пов'язані з прийомом фенформіну, затримали розповсюдження метформіну через Атлантику, який отримав схвалення FDA США лише в 1995 році, після того як два багатоцентрових дослідження продемонстрували його корисність. 1.2
Протидіабетичний механізм дії
Підвищення чутливості до інсуліну відповідає за «антигіперглікемічну» дію метформіну. Тому він неефективний за відсутності інсуліну і діє лише на тканини-мішені інсуліну. Його ефект призводить до поліпшення рівня цукру в крові, пов'язаного зі зниженням концентрації інсуліну в плазмі крові.
Хоча внутрішньоклітинне місце дії метформіну не відоме, його основна дія полягає в посиленні інгібування інсуліну печінкового глюконеогенезу, що призводить до зменшення вироблення глюкози. 3 Приймаючи ввечері, він зменшує нічну продукцію глюкози та покращує ранковий рівень цукру в крові. У м’язах також посилюється дія інсуліну, що призводить до збільшення кліренсу глюкози і, можливо, також до антикатаболічного ефекту на білковий обмін. Посилення дії інсуліну на жирову тканину досі є суперечливим. Інші механізми були залучені для пояснення, принаймні частково, дії метформіну на рівень цукру в крові, зокрема збільшення вживання глюкози в кишечнику 4 та зменшення окислення жирних кислот. 5
Підвищуючи чутливість до інсуліну, метформін індукує падіння рівня інсуліну в крові, що лише може пояснити падіння маси тіла; однак, також є підозра на властивість пригнічувати апетит. В результаті зниження ваги відбуватиметься переважно за рахунок жирової тканини із збереженням м’язової маси. 3 Тому метформін особливо показаний пацієнтам із діабетом 2 типу із зайвою вагою, хоча його ефективність однакова для пацієнтів, що не страждають ожирінням.
Інші можливі дії бігуанідів
Серцево-судинні фактори ризику
Під час лікування метформіном спостерігається сприятливий розвиток ліпідного профілю, зокрема тригліцеридів (за рахунок зменшення печінкової продукції ЛПНЩ) та холестерину ЛПНЩ. Зниження агрегації тромбоцитів, стимуляція фібринолізу, усунення інгібування активатора плазміногену типу 1 (PAI-1) також спостерігаються при лікуванні метформіном. 6 Оскільки метформін знижує концентрацію інсуліну в плазмі крові, теоретично можливий сприятливий вплив на артеріальний тиск.
Полікістоз яєчників
Інсулінорезистентність та компенсаторний гіперінсулінізм, ймовірно, беруть участь у патофізіології гіперандрогенії при синдромі полікістозу яєчників (СПКЯ). Завдяки своєму впливу на чутливість до інсуліну, метформін був протестований у хворих на аменорею із СПКЯ та показав покращення гіперандрогенії, відновлення овуляції та повернення менструацій під час менструації. Більшість (> 90%) пацієнток. 7
Лактоацидоз
Чистий лактоацидоз типу В, тобто без асоційованого гіпоксичного фактора, дуже рідко зустрічається у пацієнтів, які приймають метформін. Крім того, смертність (45%) пацієнтів, які отримують метформін з молочнокислим ацидозом, не пов'язана з рівнем вмісту молочної кислоти або метформіну в циркуляції, але, в основному, залежить від тяжкості базового стану, що призвів до лактоацидозу. Гіпоксія. Робота Дж. Д. Лалау та співавт. показав, що з чотирнадцяти пацієнтів, які отримували метформін та мали лактатний ацидоз, лише у одного не було ознак гіпоксії: з іншого боку, він мав на увазі анурію, вторинну до нестероїдного протизапального лікування. 8
Частота лактоацидозу (типи А і В у поєднанні) становить 5-9 випадків на 100 000 пацієнтів, які отримували метформін, тоді як вона оцінювалась у 40-64 випадки на 100 000 пацієнтів, які отримували фенформін.
Клінічне застосування
Зниження рівня цукру в крові: зниження гіперглікемії метформіном при цукровому діабеті 2 типу порівнянне із зниженням рівня сульфонілсечовини незалежно від ваги пацієнта.
Вага тіла: на відміну від лікування сульфонілсечовинами або інсуліном, метформін не викликає збільшення ваги. 9 Тому це особливо показано у хворих на цукровий діабет 2 типу із ожирінням, хоча його ефективність однакова для пацієнтів, які не страждають ожирінням.
Ризик гіпоглікемії: метформін тим активніший, чим вище початковий рівень цукру в крові: спостереження пропонується пояснити, принаймні частково, дуже низький ризик гіпоглікемії при монотерапії.
Довготермінові наслідки: результати недавнього дослідження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) показують, що інтенсивний контроль рівня цукру в крові за допомогою метформіну настільки ж ефективний, як інсулін або сульфонілсечовини (хлорпропамід або глібенкламід), щоб затримати початок діабетичних ускладнень. Крім того, лише метформін зміг виявити сприятливий вплив на загальну смертність та ризик цереброваскулярних інцидентів, принаймні у осіб із ожирінням. 10 Ці результати збігаються з пропозицією метформіну як першого фармакологічного вибору для діабетиків типу 2, недостатньо контрольованих лише дієтою.
Початок лікування та моніторинг
Метформін слід приймати під час їжі для зменшення побічних ефектів, починаючи з 500 мг ввечері. Це впливатиме на нічний глюконеогенез печінки, і побічні ефекти будуть менш відчутними. При необхідності дозу збільшуватимуть з інтервалом у два тижні та розподілятимуть протягом дня, до максимальної дози 2550 мг (3 х 850 мг) на день. Після періоду адаптації пацієнти зазвичай переносять препарат до максимальної дози. 5% пацієнтів не можуть переносити препарат, незалежно від дози.
Побічні ефекти складаються з тенезмів, діареї, анорексії та металевого смаку; вони зазвичай стираються через деякий час і залежать від дози. Тривале лікування супроводжується зменшенням всмоктування вітаміну В12 та фолієвої кислоти, яке при необхідності слід доповнювати.
Протипоказання до лікування
Будь-який стан, який може призвести до підвищення рівня молочної кислоти в крові, є протипоказанням до прийому метформіну (табл. 1). Так, у разі дихальної або серцевої недостатності тканинна гіпоксія (центрального або периферичного походження) призводить до виділення лактатів; у разі порушення функції печінки використання лактатів як субстрату для глюконеогенезу порушується. Нарешті, при нирковій недостатності метформін накопичується, а рівень лактату в крові зростає.
Згадані протипоказання стосуються порушень органів, які можуть виникнути або погіршитися під час лікування, особливо у діабетиків. Тому регулярне спостереження є важливим для всіх пацієнтів, які отримують бігуаніди, з метою виявлення будь-яких змін у дихальній, серцево-судинній, печінковій або нирковій функції.
Метформін не протипоказаний людям похилого віку за умови застосування критеріїв виключення. 15 Однак слід призначати менші дози та дуже ретельно контролювати функцію нирок. Однак деякі діабетологи вважають за краще відмовлятися від метформіну у пацієнтів старше 80 років.
Застереження у разі інтеркурентної хвороби або використання йодованих контрастних речовин
Коли виникає будь-яка з обговорених станів за протипоказаннями, рекомендується припинити метформін і тимчасово перейти на інсулін. У разі гострого серйозного захворювання часто є виправданим тимчасове припинення лікування.
У пацієнтів із діабетом існує ризик розвитку гострої ниркової недостатності при введенні йодованих контрастних речовин. Тому рекомендується використовувати лише продукти з низькою осмолярністю та дотримуватися певних запобіжних заходів. 16 Для факультативних обстежень доцільно зупинити метформін за 48 годин до обстеження і не відновлювати його до 48 годин після того, за умови, що креатинін у плазмі залишається стабільним. Для екстрених іспитів метформін припиняється під час іспиту. Якщо вихідний рівень креатиніну в крові підвищений, гідратація повинна бути рясною (мінімум 100 мл/год, щоб адаптуватися до зовнішньої температури) і підтримуватися протягом щонайменше 24 годин після ін'єкції контрастного продукту. Через 48 годин рекомендується те саме ставлення, що і до факультативних іспитів.
Хоча не повідомлялося про тератогенні ефекти метформіну, не рекомендується застосовувати бігуанід під час вагітності. Метформін в невеликих кількостях проникає у грудне молоко, і його не слід застосовувати під час годування груддю.
При необхідності метформін можна виміряти в крові. Якщо є підозра на те, що метформін викликає молочнокислий ацидоз, його можна вивести за допомогою гемодіалізу.
Висновок
Метформін настільки ж ефективний, як і сульфонілсечовини, у поліпшенні глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет 2 типу та затримці появи діабетичних ускладнень. З іншого боку, він пропонує ту перевагу, що не викликає збільшення ваги, і практично не має ризику гіпоглікемії при монотерапії. Крім того, лише метформін продемонстрував значний сприятливий вплив на загальну смертність та ризик інсульту, принаймні у хворих на цукровий діабет із ожирінням. Коли цілі контролю глікемії не досягнуті, його можна поєднувати з будь-якою іншою формою протидіабетичного лікування (сульфонілсечовина, глінід, тіазолідиндіон, інгібітори альфа-глюкозидази, інсулін). Будь-який стан, який може спричинити накопичення або розвиток центральної або периферичної гіпоксії препарату, протипоказано його застосування. Слід також забезпечити регулярний моніторинг для виявлення будь-якого з цих станів, особливо у людей похилого віку. Окрім цих станів, метформін не має основних побічних ефектів; тому, коли дієти вже недостатньо, це може бути першим фармакологічним вибором для лікування пацієнта з діабетом 2 типу.