|
Всі ці білки, конститутивно експресовані гепатоцитами або холангіоцитами, зазнають регуляції, зокрема транскрипційної, під контролем ядерних рецепторів, лігандами яких є жовчні кислоти, оксистероли, вітамін А та його похідні та ксенобіотики.
Основними ядерними рецепторами, що беруть участь у гомеостазі холестерину та жовчних кислот, а також у виведенні ксенобіотиків, є FXR (рецептор фарнезоїду X), PXR (рецептор прегнану X), виділений у мишей, гомологом людини є SXR (стероїд і ксенобіотичний рецептор), CAR (конститутивний рецептор андростану) та LXR альфа та бета (рецептор X печінки) [2].
Ліганди FXR - це жовчні кислоти, зокрема хенодезоксихолева кислота. Рисунок 2 ілюструє роль FXR у гомеостазі жовчних кислот. Зв'язування FXR з його лігандом призводить до зменшення експресії NTCP і CYP7A1 та CYP8B1, кодируючих відповідно 7 альфа- та 12 альфа-гідроксилазу, відповідальну в гепатоциті за синтез жовчних кислот із холестерину. FXR також спричинює підвищену транскрипцію генів, що кодують білки BSEP, MRP2 та MDR3. Тому FXR є головним регулятором концентрації внутрішньогепатоцитів жовчних кислот. Функцію FXR можна уточнити за допомогою мишей, чий ген, що кодує цей фактор транскрипції, був анульований. У цих мишей відбувається накопичення жовчних кислот у печінці та крові. Це накопичення стає більш вираженим з віком і поступово призводить до пошкодження печінки, яке стає важким, якщо мишей годують дієтою, збагаченою холевою кислотою [3]. |
SXR/PXR, зі свого боку, мають основні ліганди певні ксенобіотики, зокрема рифампіцин та гідрофобні жовчні кислоти, такі як літохолат. Основними генами-мішенями PXR є CYP3A4 та MRP2. CYP3A4 відповідає за гідроксилювання - а отже і елімінацію - гідрофобних жовчних кислот. Миші з відключеним геном PXR не здатні метаболізувати низку ліків і розвивати важке ураження печінки через відсутність детоксикації літохолевої кислоти. Таким чином, PXR, як і FXR, відіграє фізіологічну захисну роль від надлишку жовчних кислот у клітинах печінки [4, 5].
Що стосується CAR, це рецептор ксенобіотиків, основними функціями яких є регулювання метаболізму білірубіну та ксенобіотиків. Основними генами-мішенями гепатоцитів CAR є ті, що кодують цитохроми P450, 2B, 2C, 3A та 4A. CAR також індукує експресію всіх білків, що беруть участь у кліренсі білірубіну. CAR активується високим рівнем внутрішньогепатоцитарного білірубіну. Іншими словами, білірубін індукує власний кліренс. Індукція цитохрому P450 за допомогою CAR є, в принципі, захисною реакцією на деякі ксенобіотики [5].
Нарешті, LXR являє собою клас ядерних рецепторів, що активуються оксистеролами. LXR альфа та бета регулюють експресію генів, що беруть участь у ліпідному гомеостазі. LXR експресується не тільки в печінці, але і в інших тканинах, особливо в макрофагах, де оксистероли присутні внаслідок інтерналізації окислених ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) або вироблення in situ з холестерину. Цільовими генами печінки LXR є CYP7A1, ABCG5, ABCG8 (фактори, що беруть участь у транспорті холестерину з гепатоциту до канальця, в регуляції травного всмоктування холестерину та у витіканні холестерину з макрофагів). Миші, чий ген LXR був анульований (LXR альфа та LXR бета), у яких печінка накопичує холестерин, можуть розвинути цироз за механізмом, який ще недостатньо вивчений [6].
|
|
